Tre sono gli eventi importanti per Molmed ed i suoi azionisti a questo punto: la pratica per l’autorizzazione al commercio della terapia TK in Europa ed i dati di NGR-hTNF nel mesotelioma e nel carcinoma ovarico. In mezzo si passa da ASCO. Rispetto a quando ne scrissi l’ultima volta, qualche certezza in più sulle tempistiche c’è. Molmed ha presentato la richiesta di approvazione ad EMA e quest’ultima ha confermato la volontà di far proseguire l’iter verso l’approvazione condizionata della terapia:

Milano, 26 marzo 2014 – MolMed S.p.A. (MLM.MI) annuncia che l’EMA, l’Agenzia Europea dei Medicinali, ha validato la sottomissione di domanda per Conditional Marketing Authorisation relativa a TK, la terapia cellulare-genica sperimentale proprietaria. Inizia oggi il processo di valutazione del dossier. TK è un trattamento associato al trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti affetti da leucemie ad alto rischio. La terapia cellulare-genica TK ha ottenuto dalla Commissione Europea la designazione di Farmaco Orfano.

L’accettazione da parte di EMA permettere di stabilire una prima timeline e di fare qualche ipotesi sulle tempistiche per avere l’opinione del CHMP in merito all’approvazione. L’immagine qui sotto mostra, evidenziato in giallo, il percorso che farà la pratica di TK dal giorno 1 (il 27 marzo) al giorno 120 della procedura di approvazione centralizzata:

Il 24 luglio a Molmed arriverà la lista delle domande del 120° giorno. Suona apocalittico, ma è solo prassi. Fin qui le tempistiche sono certe, oltre si possono solo fare supposizioni, quindi eccovi la mia. Ipotizzando circa 4/5 mesi per rispondere alla LoQ ed immaginando che al secondo stop (al 180° giorno) non ci siano molte obiezioni in sospeso, io punterei su un parere del CHMP nel secondo trimestre del 2015. La valutazione è legata al fatto che immagino Molmed voglia servirsi anche delle conferme che arriveranno dalla fase 3 in corso per argomentare la propria tesi e questo richiederà tempistiche abbastanza lunghe, ma potrebbe accorciare l’iter nella fase finale. Ne approfitto per ricordare a tutti gli investitori che l’evento binario quando parlo di approvazioni in Europa è proprio il parere del CHMP, non la successiva approvazione di EMA, che altro non fa che ratificare il primo giudizio. Indipendentemente dal fatto che l’approvazioni arrivi o meno o che ci metta un mese in più o in meno, quando il verdetto sarà manifesto la sorte di NGR-hTNF sarà scritta da tempo.

Sia per la proteina ricombinante che per la terapia TK però, come dicevo prima, si passa da ASCO14.

Vi ho già spiegato perché ritengo che i dati di TK008 (la fase 3 in corso di TK, quella che getterà le basi della richiesta di approvazione in USA) saranno positivi ma, se vi siete persi l’ultimo articolo sulla compagnia, ve li rammento velocemente.

A febbraio Molmed è sprofondata in seguito all’annuncio di 3 eventi:

1. Il ritardo nella diffusione dei dati di NGR015, lo studio registrativo di NGR-hTNF nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM)
2. Aumento di capitale di 5 milioni (con annessa shelf registration da 50 milioni)
3. Mancata concessione della designazione di Breakthrough Therapy (BTD) a TK

L’oggetto della mia tesi di investimento allora fu che un ingresso risultava conveniente anche per un NGR-scettico come me, sulla base del fatto che Molmed precisò di aver intenzione di ripresentare la richiesta per la BTD includendo i dati preliminari della fase 3 che, essendo in aperto, erano nelle disponibilità della compagnia. Molmed annunciò che avrebbe portato questi dati ad ASCO, creando un evento binario in piena regola, con tanto di emissione di nuove azioni in precedenza.

In effetti l’andamento del titolo nelle settimane successive ha premiato la mia decisione, facendo sostanzialmente recuperare alla compagnia tutta la quotazione persa in quei funesti giorni di inizio febbraio.

Ora ASCO si avvicina e l’evento binario va ad esaurirsi con l’avvicinarsi della data di pubblicazione degli abstract (14 maggio), ma di carne al fuoco ce n’è sempre molta. Si perché Molmed (a sorpresa) al meeting di giugno porterà anche dei dati relativi allo studio di fase 2 NGR018, nel quale NGR-hTNF viene somministrato a pazienti con carcinoma ovarico. Poco chiaro il contenuto di quello che verrà illustrato, ma la sostanza non cambia di molto, i dati sono in arrivo comunque. Sempre a beneficio di chi si è perso l’ultimo articolo su Molmed, vi riassumo in breve la mia posizione sul possibile esito di NGR018.

Se mi conoscete sapete che ritengo che lo studio registrativo non abbia praticamente nessuna possibilità di riuscita, più di un lettore quindi si è stupito del fatto che io abbia dato molte più possibilità a NGR018. In realtà c’è una ben precisa logica dietro a questa valutazione. In primo luogo lo studio sul carcinoma ovarico è meno impegnativo, essendo in aperto e non in doppio cieco ed essendo una fase 2 con circa 130 pazienti invece di una fase 3 da quasi 400. Dettagli non da poco, ma c’è altro.

Andiamo con ordine.

Milano, 29 luglio 2011 – MolMed S.p.A. (MLM.MI) annuncia l’arruolamento della prima paziente in uno studio clinico randomizzato di Fase II (NGR018) del proprio farmaco antitumorale sperimentale NGR-hTNF per il trattamento del carcinoma dell’ovaio resistente o refrattario al platino. Lo studio, che prevede l’arruolamento di 100 pazienti, sperimenterà la somministrazione di NGR-hTNF in combinazione con la terapia standard a base di doxorubicina liposomiale pegilata, in confronto con la somministrazione della sola terapia standard. L’obiettivo principale dello studio è la valutazione
dell’attività clinica in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia; gli obiettivi secondari comprendono il tasso di risposte, la sopravvivenza globale e la tollerabilità. I risultati dello studio sono attesi nel 2012.

Così, poco meno di tre anni fa, Molmed annunciava l’inizio di NGR018. Ora, evidentemente i risultati nel 2012 non ci sono stati ma questo anche a causa dell’allargamento dello studio per includere altre pazienti, dopo che la società si è accorda che somministrare NGR-hTNF settimanalmente (1w) anziché ogni tre settimane (3w) produceva benefici ancora maggiori rispetto alle prime esperienze. Nel 2013 viene deciso di includere nello studio (che aveva terminato l’arruolamento nel 2012 in linea con le attese) altre 24 pazienti in una nuova coorte da randomizzare a ricevere NGR-hTNF settimanalmente (1w) assieme ad una antraciclina piuttosto che la sola antraciclina. Prima della randomizzazione all’investigatore spetta il compito di scegliere che tipo di farmaco associare ad NGR-hTNF fra doxorubicina e doxorubicina liposomiale (a causa della cronica penuria di quest’ultima), in seguito le pazienti sono state randomizzate in base alla resistenza al platino primaria o acquisita (refrattari vs resistenti) ed al tipo di terapia di combinazione (doxo vs PLD).

Indipendentemente dai criteri di stratificazione (che non possono avere senso sulle 24 pazienti) lo studio restituirà dati relativi alla terapia di combinazione nelle due modalità di somministrazione (3w e 1w), quindi sarebbe lecito attendersi (a conferma della scelta di Molmed) che l’endpoint primario sia centrato in tutti e due i casi e che il beneficio maggiore si abbia fra le ultime arruolate. Schematicamente dovrebbe essere così:

PFS controllo < PFS 3w < PFS 1w

E’ evidente che qualsiasi risultato al di fuori di questo schema comporterebbe il dover fornire spiegazioni riguardo al meccanismo d’azione del farmaco ma, in modo più pragmatico, significa anche che ci sono due possibilità diverse di poter dimostrare un vantaggio rispetto al placebo. Non solo, nel caso della coorte di nuova formazione non è pensabile che si pretenda anche la significatività statistica del dato, visto il numero esiguo del campione, il che rende la sfida ancora meno ardua da vincere. Perché ci sia un risultato positivo, in altre parole, è solo necessario che ci sia un robusto trend in favore di NGR-hTNF.

Esistono precedenti che autorizzano ad essere ottimisti? Ce ne è uno recente, recentissimo a dire il vero, ed è targato OxiGene (OXGN). L’azienda può essere ad oggi considerata come la leader nello sviluppo dei VTA, data la progressiva mancanza di competizione causata dai fallimenti della concorrenza. Il loro farmaco di punta, Zybrestat, dopo aver fallito in diverse indicazioni ha trovato uno sbocco positivo ed inatteso proprio nel trattamento del carcinoma ovarico.

Lo scorso marzo Oxigene ha comunicato che il loro VTA somministrato assieme ad Avastin ha mostrato un vantaggio significativo nel prolungare la progressione libera da malattia rispetto al solo Avastin , per una riduzione del rischio del 32%. Questo l’esito della comunicazione sul titolo:

L’effetto imponente è frutto della bassissima capitalizzazione e dell’assoluta sorpresa che il risultato ha suscitato, ma poco è importato agli azionisti che si son visti più che raddoppiare la quotazione durante la giornata. Non sono noti i dettagli dello studio, che probabilmente verranno illustrati ad ASCO, ma il concetto fondamentale è che lo studio è riuscito. Le considerazioni in merito al reale valore del farmaco saranno subordinate al fatto che riesca a garantire un vantaggio in termini di sopravvivenza in linea con quello delle altre terapie disponibili o in fase di sperimentazione e qui le possibilità tendono a zero, cionondimeno il botto c’è stato.

Traslare questo discorso su Molmed e su NGR018 non è fuori luogo. Sebbene non sia una comparazione così semplice, il dato di Zybrestat può in parte validare l’uso di NGR-hTNF in questo tipo di tumore?

La prima differenza sostanziale fra i due trial è che Oxigene ha optato per una combinazione interessante scegliendo Avastin assieme al suo VTA. Il razionale alla base di tutto dovrebbe essere che Zybrestat agisca sui vasi sanguigni tumorali esistenti ed Avastin impedisca che se ne formino nuovi, superando uno dei maggiori limiti dei VTA, ossia il fatto di non impedire che la vascolarizzazione si riformi. Molmed ha fatto una scelta differente, optando per accompagnare NGR-hTNF con doxorubicina, considerando la scelta idonea nel trattamento di pazienti platino resistenti. La doxorubicina rimane al momento lo standard in questo tipo di pazienti, in attesa che Vintafolide (recentemente approvato in Europa sulla base di una fase 2) la possa affiancare nella pratica in quelle pazienti che sovra-esprimono il recettore del folato.

La seconda differenza importante è che Molmed ha arruolato pazienti più malate rispetto ad Oxigene o, quantomeno, con una linea terapeutica in più alle spalle, il che rende il compito dell’azienda italiana più arduo.

Quello che accomuna Molmed ed Oxigene invece è il fatto che tutte e due le loro sperimentazioni sono state condotte in aperto e questo invece è un aspetto che rende più semplice ottenere risultati positivi anche in mancanza di una reale efficacia dei farmaci, autorizzando gli investitori ad immaginare che NGR018 abbia qualche chance in più.

Peggio è andata ad un’altra protagonista dello sviluppo di VTA nel mondo, l’australiana Bionomics. Lo studio DISRUPTOR-1, in fase 2 come gli studi di Molmed e Oxigene, ha mancato il traguardo causando il passaggio della quotazione di Bionomics da quota 0,7 a quota 0,5 dollari australiani. Lo studio ha coinvolto 139 pazienti con carcinoma renale metastatico e con due precedenti terapie a base di TKi alle spalle, randomizzando i soggetti a ricevere Afinitor oppure Afinitor assieme al VTA BNC105 (per i pazienti intolleranti ad Afinitor era possibile ricevere solo il VTA). Lo studio non ha restituito nessun dato statisticamente significativo in merito all’endpoint primario (PFS a 6 mesi) mentre la mPFS è stata di 4,7 mesi per la combo vs 4,1 mesi per il controllo, praticamente uguale. L’immancabile analisi dei sottogruppi ha evidenziato che la combo avrebbe, sempre in termini di PFS,  maggior efficacia in pazienti con metastasi al fegato (6,6 vs 2,8 mesi) così come anche nei pazienti con precedente nefrectomia (ossia rimozione del rene e PFS di 7,1 vs 4,1 mesi). Il succo del discorso è che i pazienti più malati traggono maggior beneficio dalla simultanea somministrazione del VTA e di Afinitor.

Si tratta del solito giochetto per tirare avanti la sperimentazione oltre ogni logica di mercato e per gettare fumo negli occhi degli investitori, tuttavia comincia ad essere un tratto distintivo di questo tipo di farmaci avere un comportamento simile. Anche Zybrestat ha in passato mostrato una certa tendenza a beneficiare maggiormente pazienti in condizioni peggiori rispetto alla media, anche se l’effetto non è stato sufficiente a garantire risultati positivi allo studio (ad esempio nel tumore al polmone i pazienti con ECOG 1 reagirono meglio degli ECOG 0, senza apparente motivazione da parte della compagnia.

Il caso di Bionomics non può essere traslato su Molmed in senso stretto, ma da l’idea di come si stia restringendo il terreno sotto i piedi di chi si occupa di VTA. L’azienda italiana ha due matchball a disposizione in tal senso per far piazza pulita della scarsa concorrenza rimasta e, sebbene ci sia un abisso fra le possibilità di riuscita di NGR018 e quelle di NGR015, fra circa due settimane si inizierà a tracciare le prime linee di demarcazione. 

Il 14 maggio, quando gli abstract di ASCO saranno online, sarà possibile avere una piccola anteprima di quello che sarà il vero valore trainante della compagnia per il futuro: l’impegno relativamente alla terapia genica e cellulare, nella forma più vicina alla commercializzazione, ossia TK. Sebbene la compagnia abbia spesso ribadito, negli scorsi anni, di voler mantenere il futuro di TK  interamente nelle proprie mani (fatta ovvia eccezione per Takara bio dalla quale hanno ottenuto la tecnologia per sviluppare la terapia), sembra che ad oggi la situazione di cassa abbia fatto cambiare strategia a Molmed. Dati positivi ad ASCO14 potrebbero essere un buon viatico per una partnership che guardi oltre il singolo potenziale di TK e che valorizzi il know how della bio italiana.

Mentre il valzer degli ultimi VTA prosegue con le su note finali, che una nuova musica cominci a risuonare in via Olgettina?