Settimana scorsa stavo discutendo con un iscritto in merito alle fasi 3 interessanti che coinvolgono farmaci destinati al settore oncologico. Mi è stato fatto notare che tendo ad essere pessimista riguardo i possibili risultati e non posso certo dire che non sia vero. La realtà è che spesso gli studi registrativi vanno male, quindi statisticamente è più facile centrare un pronostico scommettendo su un fallimento piuttosto che su una riuscita. Ci sono casi in cui è più facile esprimersi, come per Vical (VICL ed altro studio registrativo sul quale non punto), altri in cui farlo è più complicato.
A gennaio vi ho parlato di tre studi potenzialmente registrativi nei quali non avevo e non ho tuttora fiducia, Su Celsion ho avuto ragione, su Opaxio il giudizio è sospeso ma rimane negativo, su Ziopharm va fatta qualche precisazione ma rimane comunque negativo. Prima di affrontare l’argomento, che nei giorni scorsi si è arricchito di ulteriori risvolti interessanti, fatemi dire che ci sono anche fasi 3 nelle quali credo e delle quali ho già parlato e parlerò di nuovo, come nel caso di Vosaroxin di Sunesis (SNSS e lo studio è il VALOR) e di Rindopepimut di Celldedex (CLDX e lo studio è l’ACT IV). Non sono gli unici, ma di questo parlerò più avanti.
Ziopharm e Palifosfamide, l’ottimismo e la paura.
Breve riepilogo su quello di cui stiamo discutendo. Ziopharm ha tempo fa annunciato come nell’ultima settimana di marzo si sarebbero resi disponibili i primi dati della fase 3 registrativa del proprio farmaco in fase più avanzata, palifosfamide. Lo studio in questione, chiamato PICASSO III, riguarda l’impiego del farmaco in pazienti con sarcomi dei tessuti molli e prevede la randomizzazione in due bracci, uno con somministrazione di doxorubicina e palifosfamide mentre nell’altro doxorubicina e placebo. Endpoint primario, la progressione libera da malattia.
Molto si è dibattuto riguardo questo studio ed i possibili scenari che si verranno a creare dopo il rilascio dei dati, in particolar modo concentrandosi sulla scelta dell’endpoint da alcuni ritenuto non adatto a garantire una prosecuzione sul cammino per ottenere un nullaosta da FDA, in caso di dati positivi. Non ho mai affrontato il problema da questo punto di vista perché ritenevo fosse prematuro, ipotizzando un esito negativo. Oggi sappiamo che FDA considera l’endpoint scelto adatto agli scopi e lo sappiamo in modo certo. Non credo che questo sposti il concetto, ma il titolo ne ha beneficiato in termini di quotazione.
Dove ha subito un brusco calo è stato a seguito di un articolo di Adam Feuerstein su TheStreet nel quale venivano riportati i commenti di un analista che aveva avuto buon fiuto sia riguardo Celsion che riguardo l’ipotesi hENT1 di Clovis. Tanto per chiarire, Feuerstein è ottimista in merito a PICASSO III.
Io trovo che le obiezioni fatte dall’analista anonimo siano fondate ed estremamente ragionevoli e non solo perché contribuiscono ad avvalorare la mia tesi. Beh, anche per quello.
Due sono le questioni: come andrà lo studio e come questo influirà sulla richiesta di approvazione. Non sono situazioni necessariamente collegate, in quanto anche dati non del tutto positivi di palifosfamide potrebbero comportare un’approvazione, ma a discapito delle future vendite.
Allo scorso ESMO, a titolo di esempio, abbiamo potuto esaminare i dati di uno studio nel quale Ifosfamide aggiunto a doxorubicina, rispetto alla sola doxo, abbia comportato un miglioramento non significativo nella sopravvivenza dopo un follow up di 56 mesi: 60% vs 51% per la combinazione (HR 0.82; p = 0.061). La sopravvivenza a 2 anni è stata del 31% vs il 28%, anche qui in favore della combo con una progressione libera da malattia mediana di 7,4 mesi contro i 4,6 della sola doxo (HR 0.72 e p value = 0.002). Quindi buoni dati relativi alla progressione libera da malattia, ma nessun vantaggio in termini di sopravvivenza.
Discorso simile per il recentemente approvato Votrient di GSK, il quale ha mostrato buoni dati relativi alla PFS (fornendo anche interessanti dati legati all’istologia dei tumori trattati nello studio) ma la sopravvivenza, il dato più importante, non ha raggiunto la significatività statistica anche se in presenza di un trend in favore (12,6 vs 10,7 mesi).
L’altro elemento che mi fa propendere per un esito negativo è il ritardo nella comunicazione dei dati e si incastra perfettamente con quanto sostenuto dall’analista misterioso citato da Feuerstein riguardo palifosfamide. Quando i dati tardano in uno studio randomizzato il cui endpoint si esprime in mesi i motivi possono essere 3:
- il braccio attivo va meglio del previsto
- il braccio di controllo va meglio del previsto
- tutti e due i braci vanno meglio del previsto
Ora, i casi numero 2 e 3 sono negativi per la compagnia ed indicano con una buona probabilità che lo studio sia destinato a fallire. C’è quindi il 66,6% di possibilità che ci siano brutte notizie. Nell’articolo di TheStreet viene citata la curva relativa alla PFS di Palifosfamide in contrapposizione a quella del braccio di controllo creata con i dati della fase 2, sula quale poi si è basata la decisione di condurre uno studio registrativo. Nella curva della sola doxorubicina si è assistito ad un numero di eventi piuttosto corposo ed insolito fra il primo ed il secondo mese, creando di fatto una innaturale separazione fra le curve. La fase 2 (che era in aperto) ha condotto ad una PFS di 7,8 mesi vs 4,4 in favore della terapia di combinazione rispetto all’uso della sola doxo. I numeri di palifosfamide sono piuttosto simili a quelli fatti registrare da Ifosfamide in fase 3, nello studio presentato ad ESMO12 del quale vi parlavo prima. L’eterogeneità della malattia rende difficile fare confronti, ma non si può trascurare questo dettaglio.
Ora, se le progressioni della fase 2 fossero ingiustificate ed in fase 3 (che a differenza dello studio precedente è in doppio cieco) si stessero invece manifestando come sarebbe normale attendersi, questo spiegherebbe il ritardo nel comunicare i dati e giustificherebbe un esito negativo o, per meglio dire, un vantaggio di poco conto rispetto al placebo. Più il vantaggio di palifosfamide si assottiglia e più conta il profilo di sicurezza, non lo devo certo ricordare io. In ottica approvazione, sarebbe tutto molto più complicato, in ottica vendite (ammesso che FDA dia l’ok) un disastro totale.
Se il tutto si traducesse in un crollo verticale tuttavia, vi rimando ai miei articoli precedenti.
ciao a tutti cosa ne pensate graficamente di amarin?
@Patrick, grazie! Quello che sta emergendo in queste ore va oltre i semplici dati (disastrosi) di palifosfamide… qui c’è materiale per tre articoli!E per qualche class action…
Complimenti, ti devo una birra killer! A quando l’articolo? 🙂
@Compagno, per ACRX non saprei, sono allergico alle biotech che si occupano di antidolorifici ed affini, quindi non le seguo. Per ARRY i limiti saranno determinati dalle partnership di ‘520 e ‘614. Anche loro hanno un painkiller (il’797), al quale secondo me si dovrà dare un secondo sguardo. Ci sono programmi deboli, ma si guarda alla sezione ematologia ed oncologia, sono pochissime aziende a vantare farmaci simili ed a quel livello di capitalizzazione, come ho detto in passato, non ne esiste nemmeno una con il potenziale di ARRY…
@Elisa, secondo me meriterebbe di stare ben sotto i 2$ ora, ma i conti precisi li farò nei prossimi giorni.
Che ne pensate di ACRX?Mi farebbe piacere un feedback da parte vostra.
PS.Arry tiene il passo e conferma. Chissà dove vorrà arrivare, o meglio dove potrà arrivare.Secondo voi?
Fino a dove, tipo? 1,90 o meno ancora?
Il fallimento di palifosfamide ha conseguenze anche sulla parte riguardante Intrexon. Ora, apprezzo il fatto che vogliano subito far piazza pulita… certo che se il titolo scendesse ancora un po’…
povera ziop…..entrare x eventuale rimbalzo?
ECCO LA RESA DEI CONTI
ZIOPHARM Oncology, Inc. (Nasdaq:ZIOP), a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of new cancer therapies, announced today that its Phase 3 trial of palifosfamide (ZIO-201) for the treatment of metastatic soft tissue sarcoma in the first-line setting (PICASSO 3) did not meet its primary endpoint of progression-free survival (PFS). The study’s independent data monitoring committee (IDMC) has recommended that patients be followed for overall survival (OS), the study’s secondary endpoint, however the Company does not expect to continue follow up for OS. Palifosfamide was well tolerated, with a safety profile in combination with doxorubicin observed in the study comparable with other palifosfamide clinical trials in soft tissue sarcoma. Full data from PICASSO 3 will be submitted for publication in a scientific journal.
With this outcome, ZIOPHARM has made the decision to immediately place exclusive strategic focus on its synthetic biology programs, which are being developed in partnership with Intrexon Corporation. The lead therapeutic candidate in this program is Ad-RTS IL-12, a DNA therapeutic to enable controlled delivery of therapeutic interleukin-12 (IL-12), a protein important for an immune response to cancer. This is achieved by placing IL-12 under the control of Intrexon’s proprietary biological “switch” (the RheoSwitch Therapeutic System®, RTS®) to turn on/off the therapeutic protein expression. Ad-RTS IL-12 is currently being tested in two Phase 2 studies, the first for the treatment of advanced melanoma, and the second in combination with palifosfamide for the treatment of non-resectable recurrent or metastatic breast cancer.
A highly focused team within the Company will be deployed in support of these programs. As a result, a restructuring plan is immediately being put into place to align staffing to current objectives and to marshal its resources toward achieving success with its synthetic biology programs.
“We are disappointed that the PICASSO 3 study did not meet its primary endpoint of progression-free survival,” said Jonathan Lewis, M.D., Ph.D., Chief Executive Officer of ZIOPHARM. “We sincerely thank the trial investigators, clinical sites and the ZIOPHARM team for conducting a highly rigorous study, and are deeply appreciative to the cancer patients and their families for their participation in this trial.”
Dr. Lewis added: “It is imperative that the Company rapidly focus its resources and efforts on our highly promising synthetic biology programs, employing therapeutic motifs that represent the next-generation in biotechnology.”
Mi sa che siamo distanti, comunque accetto la scommessa! Io credo che lo studio riuscirà e che il vantaggio per pali sarà sostanzioso e significativo 🙂
Ciao Patrick, se sposti quegli eventi cambia comunque il dato della mPFS e di conseguenza la diminuzione del rischio sarà meno “importante” o per dirla con le parole che tu hai scelto, il beneficio non sarà così “altissimo” 🙂
se capisco cosa intendi poi nel caso tutti e due i bracci facciano meglio del previsto, ipotizzo che sia OS che PFS sarebbero più alte, ma l’hazard ratio meno favorevole (anzi, nel caso della sopravvivenza direi decisamente meno favorevole).
Comunque fra qualche giorno sapremo! Scommettiamo una birretta? 😉
Ciao CK, non sono daccordo su pali, anche spostando gli eventi del braccio di controllo il beneficio è altissimo. Anche se la curva separa più tardi c’è troppa differenza! 😉 se poi invece ammettiamo che tutti e due i bracci
stiano facendo meglio, l’os sarà maggiore, no?
Non sarebbe un male quindi