Come molti di voi ricorderanno, mi sono occupato in passato di Ziopharm (ZIOP) e per un certo periodo di tempo l’ho anche avuta nel portafoglio virtuale con discreto successo. L’ho venduta (e a quel tempo a malincuore) attorno ai 6$, quindi immaginate la mia sorpresa nel vederla piombare venerdì a 3,5 dollari circa, mentre ieri sera si è assestato a 5,02$. Diamo un occhio a queste montagne russe:

Chi è riuscito ad acquistare durante il crollo ed ha venduto ieri, direi che la sua giornata l’ha guadagnata. Il motivo di tanto clamore è, come spesso accade, legato ad un articolo. Nel caso specifico stiamo parlando di Forbes e le righe incriminate riguardano preoccupazioni di FDA riguardo Palifosfamide e ci portano indietro al 2009. Bei tempi quelli…

Prima di iniziare a discutere della faccenda, tenete presente che se andrete sul sito di Forbes non troverete quell’articolo, rimosso quasi al volo. Non temete, ci penso io.

La questione è alquanto spinosa e complicata, ma la possiamo riassumere per sommi capi. L’articolo di Forbes accusa Ziopharm (ZIOP) di aver tenuto nascosto un documento di FDA nel quale venivano esposti dubbi circa la conduzione di studi clinici che hanno riguardato anche la fase 2 di Palifosfamide nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli. Nella lettera di FDA però, ne Ziopharm ne Palifofamide vengono nominati espressamente,ragion per cui, secondo l’autore dell’articolo la compagnia si è sentita autorizzata a non divulgare la notizia agli azionisti. Oh, se volete controllare di persona, cliccate qui.

L’autore dell’articolo ha ovviamente fatto tutti i controlli del caso per stabilire se il destinatario (anche se indiretto, visto che ci si sta occupando del sito nel quale sono avvenute le sperimentazioni) della lettera fosse proprio Ziopharm (ZIOP) arrivando ad una conclusione affermativa e su questo, francamente, non ho nessun dubbio nemmeno io.

Vediamo insieme il tono ed il contenuto della lettera utilizzando qualche estratto:

 In your September 14, 2009, written response, you indicated that your site misunderstood the timing of the PK samples. You noted that your site interpreted the protocol-required PK sampling to begin at the end of the drug infusion time rather than at the start of the drug infusion time. You stated that your site will pay particular attention to the protocol requirement for PK sampling in the future. We acknowledge your response. However, we are concerned that the response is not adequate to prevent future recurrence of the violation noted above. In particular, we are concerned that you did not properly understand the protocol specified PK sampling schedule from the start of the study, and that you did not ensure that the PK samples were collected according to the protocol throughout the study. Your failure to collect PK samples as specified in the protocol significantly undermines the reliability and integrity of the data captured at your site.

L’ultimo grassetto l’ho aggiunto io. Ora, Ziopharm (ZIOP) è stata informata di tutto questo e anche qui, dubbi non ce ne sono nelle righe dell’autore (anche qui, posso crederci). L’accento è posto sul fatto che nel centro oggetto della lettera si sia sbagliato ad applicare il protocollo dello studio, sia per quanto riguarda la raccolta dei campioni per le analisi legate alla farmacocinetica sia per l’annotazione degli eventi avversi:

The inspection revealed that there were numerous adverse events recorded in progress notes of subjects’ records that had not been reported on the case report forms (CRFs), and there was no explanation regarding this discrepancy.

Alcuni esempi? Nausea, alopecia, difficoltà nell’ingerire cibo, nella lettura e nel prendere sonno. Eventi di natura estremamente variabile, come si può notare.

Il succo del discorso comunque si riassume così: i dati raccolti potrebbero non essere credibili. Vi sembra una bella mazzata? Tranquilli, c’è altro.

Ziopharm (ZIOP), mentre tutto questo avveniva avrebbe tenuto nascosta la vicenda per poter continuare a finanziare gli studi tramite emissioni azionarie ed avrebbe terminato la fase 2 di Palifosfamide in anticipo visto i dati positivi raccolti. L’autore della ricerca fa notare che Ziopharm non avrebbe comunque potuto completare la sperimentazione in tutta tranquillità, vista la scarsa provvista di dollari sul conto corrente. Ma mi occupo prima della questione relativa allo stop dell’arruolamento e dell’efficacia del farmaco:

 The analysis evaluated 62 patients treated as of the end of September, with 58 being analyzed. As a result of reaching a key efficacy milestone and following safety and efficacy data review by the Data Committee, sarcoma experts, and the Company’s Medical Advisory Board, the decision was reached formally to stop enrollment yesterday in the trial. The Company will report the interim data in full at the upcoming Connective Tissue Oncology Society (CTOS) Annual Meeting on November 5^th and plans to initiate a registration trial following regulatory review of the palifosfamide program to date.

[…] The interim safety data indicate that the addition of palifosfamide does not add to the toxicity of single agent doxorubicin. The most frequently reported side effects in both arms of the study include neutropenia and fatigue, hypokalemia, nausea, anemia, leucopenia, and alopecia. Palifosfamide is usually easily administered as an out-patient treatment, and generally well-tolerated.

Era il 14 ottobre 2009.

Quindi, dati poco credibili e fase 2 fermata prima del tempo. lo so, state pensando a Cell Therapeutics ed a PIX 301, ma vi ricordo che qui stiamo parlando di una fase 2, non di uno studio registrativo. Comunque, se vi fa piacere saperlo, o pensato subito la stessa cosa anche io…

Torniamo a noi. Dopo poco tempo, altro comunicato con i dati dello studio (vi ho detto che lo studio si chiama PICASSO?):

The 61 patients were evaluated for progression-free survival (PFS) with 20 documented PFS events (doxorubicin alone = 14 events; palifosfamide + doxorubicin = 6 events). With this analysis of all randomized and eligible patients, the hazard ratio is 0.63 favoring palifosfamide + doxorubicin (two-sided Wilcoxon-Gehan p-value = 0.026), statistically supporting that palifosfamide prolongs PFS by at least 50%.

Siamo giunti al 6 novembre 2009 e qui si parla di un aumento della progressione libera da malattia del 50%. Il titolo esplode, basti pensare che ad inizio 2009 valeva 0,7$ ed a novembre si toccano i 4$. La salita prosegue verso gli 8 dollari nel 2010, anno che vede Palifosfamide come uno dei protagonisti di ASCO, proprio con PICASSO. A luglio 2010 inizia la fase 3 e la lettera, o per meglio dire le lettere, di FDA rimangono in un cassetto.

Ora, torniamo nel 2012. La fase 3 (che ovviamente si chiama PICASSO III, che tristezza…) è quasi al capolinea e molti guardavano allo scorso ESMO per cercare di capire quanto potesse essere utile confrontare Palifosfamide con il cugino Iposfamide nella stessa indicazione, il sarcoma dei tessuti molli. Il risultato, con molti asterischi, è che la terapia di combinazione doxorubicina e Iposfamide non da vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto all’impiego della sola doxorubicina. Questo ha autorizzato molti a credere che Palifosfamide potrebbe fare la stessa fine.

Come se non bastasse poi, ecco che ti arriva l’entrata in gamba tesa di Forbes, con tutto quello che vi ho descritto sopra. Oh, c’era dell’altro, ma l’articolo (per quanto interessante) era tremendamente lungo ed infarcito di questioni che poco o nulla avevano a che fare con il farmaco, quindi ho tagliato.

Ziopharm (ZIOP) ha rilasciato il seguente commento all’articolo che, come vi dicevo, è sparito da Forbes.com:

ZIOPHARM Oncology, Inc. (Nasdaq:ZIOP) today issued the following statement regarding a blog entry posted by Richard Pearson, Contributor, on Forbes.com:

“The statements made in Mr. Pearson’s blog entry are misleading and wrong and, given his disclosed investment position, we call into question the entire credibility of this piece. The Form 483 was issued directly to the independent investigator, not to ZIOPHARM, and had nothing to do with any outcome measures of the Phase 2 PICASSO study. All regulatory matters raised in Mr. Pearson’s blog entry were resolved by the investigator in full in 2010, and had no impact on the Company’s transition from Phase 2 to Phase 3. Further, the Company has no issues with drug stability. We stand by the clinical data generated at this investigator’s site. Consistent with best practices, all data from ZIOPHARM’s Phase 2 PICASSO study at this site were reviewed by an independent, former FDA good clinical practice (GCP) auditor, and the auditor concluded that the study site’s violations had no impact on the PICASSO study or the quality of data.”

Ora, dopo esservi sciroppati tutto quello che ho scritto, vi starete chiedendo: e noi dovremmo investire in una simile compagnia? La risposta arriverà nella seconda parte dell’articolo, ma come aperitivo: l’investigatore oggetto dei dubbi di FDA coinvolto nella fase 2, secondo voi, è compreso fra quelli che si stanno occupando della fase 3? Certo che si.