Xencor (XNCR) produce anticorpi, anticorpi che piacciono ad un numero alquanto elevato di Big Phama. Un esempio di questa attitudine è costituito dal fatto che uno dei programmi più avanzati ed interessanti ha coinvolto Morphosys (MOR), altra azienda che due cosette sull’argomento le sa, ed ha visto i tedeschi approfittare non solo della tecnologia di Xencor, ma anche dell’anticorpo stesso.

Xencor ha una pipeline profondissima, una bassa capitalizzazione, un numero di azioni circolanti esiguo e tanta cassa. E come se questo non bastasse, ha in faretra delle chicche non indifferenti, a cominciare da un programma di anticorpi bi-specifici che a partire da quest’anno entrerà nel vivo della sperimentazione.

 

 

Come vedete dall’immagine qui sopra Xencor ha diviso in tre parti la pipeline. I primi farmaci, quelli di punta, sono il già citato MOR208, anti-CD19 in partnership con Morphosys; XmAb5871 in collaborazione con Amgen ed il completamente controllato XmAb7195. Propria da uno di questi inizia la serie di eventi che caratterizzeranno l’andamento del titolo nei prossimi 12 mesi. XmAb5871 si trova al memento nella porzione 2a della fase 1b/2a che vede il farmaco somministrato a pazienti affetti da artrite reumatoide (RA). I dati sono attesi entro la fine dell’anno e presumibilmente detteranno l’agenda di Amgen riguardo l’opzione in essere sull’anticorpo. L’accordo fra le due società risale al 2010 e prevede che Xencor si faccia carico dello sviluppo del farmaco fino alla eventuale decisione di Amgen di esercitare un’opzione sul farmaco. A fronte di tale diritto Amgen ha pagato in anticipo 11 milioni ed ha messo sul piatto altri 439 milioni in milestones (alcune di queste erogabili anche in mancanza dell’esercizio dell’opzione) e royalties che stimo essere comprese in una forbice fra l’8% ed il 16% a seconda dei livelli di vendita.

Lo studio in corso ha visto l’ingresso del primo paziente nella porzione di fase 2a lo scorso settembre, dopo che in fase 1b XmAb5871 è stato testato per via IV in diversi dosaggi (0,3- 1,0- 3 e 10mg/kg). Per la prosecuzione dello studio si è puntati sul dosaggio massimo (10 mg/kg) con 6 somministrazioni bisettimanali e la randomizzazione (2:1) di 30 soggetti affetti da RA stabilmente trattati con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).  Endpoint primario: DAS28 alla tredicesima settimana. Se vi suona strano il fatto che si parli di tredicesima settimana, ricordate che la somministrazione è bisettimanale.

Dovesse andare tutto liscio la fase 2b inizierebbe nel primo trimestre 2015, coinvolgerebbe poco meno di 200 pazienti e verificherebbe l’efficacia e la tollerabilità del trattamento nell’arco di 24 settimane.

Amgen mantiene la facoltà di poter esercitare l’opzione fino al termine della fase 2b, quindi non è scontato che ci sia una svolta a fine anno, diciamo che considero l’eventualità come un bonus.

Vediamo cosa c’è oltre questo primo evento binario:

 

 

Ora, rispetto a questa immagine presa dall’ultima presentazione disponibile, due note. La prima è che i primi dati in vivo relativi a XmAb7195 a detta della compagnia dimostrano il fatto che XmAb7195  si a superiore a Xolair nell’inibire la produzione di IgE da parte dei linfociti B. La fase 1a è iniziata da poco ed i dati relativi alla diminuzione di IgE sono attesi per fine anno. E’ evidente che riuscire a dimostrare una superiorità rispetto a Xolair (farmaco che nel 2013 ha venduto per 1,4 miliardi di dollari) sarebbe un successo senza precedenti, ma Xencor è decisamente lontana dal dimostrarlo al momento. Essendo particolarmente scettico nei confronti dei nuovi trattamenti destinati al mercato dell’asma (sono più che certo che qualcuno di voi ricorda la mia posizione riguardo ad ARRY-502 di Array), tendo ad attribuire poco valore a questo evento, anche in questo caso lo considero un bonus.

Seconda nota, la cassa dovrebbe essere sufficiente per affrontare le spese fino al 2016, chiaramente questo tipo di previsione è suscettibile di modifiche in funzione della scelta di Amgen di esercitare o meno la propria opzione riguardo XmAb5871. Indipendentemente da ciò si tratta di una cifra che fa propendere per  un certo grado di sicurezza, sebbene è evidente che questo non esclude del tutto il rischio di nuove emissioni azionarie prima di tale data.

Uno dei modi attraverso i quali ciò potrebbe essere procrastinato è legato all’individuazione di un nuovo partner o al pagamento di qualche milestone. Riguardo a quest’ultimo aspetto, recente il pagamento di Merck:

 

Xencor, Inc. (NASDAQ: XNCR)[…] today announced that the company has received a milestone payment from Merck, through a subsidiary, triggered by the initiation of a Phase 1 clinical trial for an undisclosed biologic drug candidate that uses Xencor’s XmAb® antibody engineering intellectual property.

“Merck’s program is the sixth drug candidate using our XmAb intellectual property currently in clinical trials and is the latest example of our technology offering partners an opportunity to create best-in-class therapeutics,” said Bassil Dahiyat, Ph.D., President and CEO of Xencor. “By selectively licensing our XmAb technology, we believe we create value in non-core areas, thus allowing us to focus on advancing our key internal development programs.”

Under the terms of the agreement signed in June 2013, Xencor granted Merck a non-exclusive license to certain Xencor patents for use in an undisclosed product, as well as an option to license the same intellectual property for future products.  Xencor received an upfront payment and continues to receive annual maintenance fees.  Xencor is also eligible to receive milestone payments associated with the successful development of Merck product candidates, as well as royalties on sales of any potential products that may result from this agreement.

 

I partner di Xencor contribuiscono alle spese per circa 9 milioni di dollari all’anno e la milestone riscossa da Merck va a sommarsi ai 2,2 miolioni già incamerati nel 1Q14.

Laddove Xencor potrebbe strappare un accordo superiore alla media è proprio nell’ambito degli anticorpi bi-specifici. Due sono i programmi in gioco: un anticorpo anti-CD3/CD38 ed un anti-CD3/CD123.

Iniziamo dal bersaglio CD123. Ultimamente un numero importante di farmaci impieganti le più disparate tecnologie sta perseguendo questo antigene. Abbiamo CAR-T, coniugati anticorpo-farmaco ed ovviamente anticorpi bispecifici. Il concetto è semplice: sempre più evidenze portano alla conclusione che le cellule tumorali staminali (CSC) comportino una certa resistenza del tumore alla sua eradicazione e ne favoriscano il ritorno. CD123 è iper-espresso in diverse patologie, ad iniziare dalla leucemia mieloide acuta (AML) fino alla neoplasia delle cellule dendritiche plasmocitoidi (BPDCN), patologia della quale ho parlato proprio in un articolo a proposito di un farmaco anti-CD123: SL-401 di Stemline (STML). 

Il fatto che CD123 sia espresso in modo sensibilmente inferiore nelle normali cellule ematopoietiche ne fa un bersaglio interessante, tanto è vero che la concorrenza sembra già essere agguerrita. Oltre alla già citata Stemline abbiamo anche  l’impiego dei linfociti T ingegnerizzati di Novartis (CART123) che ha presentato dati preclinici di notevole impatto lo scorso ASH.

In topi NOD-SCID-IL2Rγc-/- (NSG) con indotta CART123 ha sostanzialmente eradicato la leucemia consentendo di prolungare la sopravvivenza in modo significativo sia dal punto di vista statistico che clinico sia rispetto al controllo che ripetto ad un trattamento con CART19.  Altro aspetto importante è il fatto che di fronte ad una nuova induzione alla malattia nei topi si riscontra una espansione delle cellule CART123 precedentemente infuse, a dimostrare come si sia stabilita una memoria che induce la risposta negli animali. 

Per quanto concerne gli anticorpi anti-CD123 Macrogenics ha in pipeline MGD006, recentemente approdato in fase 1 nel trattamento dell’AML. Questo è uno dei farmaci più simili con i quali si può comparare l’anticorpo di Xencor, dato che i target sono i medesimi (CD3/CD123). Nel settembre 2012 Macrogenics ha esteso una collaborazione già esistente con Servier proprio sulla base dello sviluppo di anticorpi bispecifici frutto della loro tecnologia DART:

MacroGenics and Servier Enter Broad Strategic Alliance to Develop and Commercialize Three Anti-Cancer DART™ Products

• Includes three novel pre-clinical programs for the treatment of solid and liquid tumors
• Based on MacroGenics’ proprietary DART technology for generating bi-specific antibodies that redirect the body’s own immune system to kill cancer cells
• MacroGenics retains full rights to each program in North America, Japan, Korea and India
• Servier has the option to obtain exclusive license to develop and commercialize each program in the rest of the world

MacroGenics, […] and Servier, France’s largest privately-held pharmaceutical company, announced today that they have entered into an option agreement for the development and commercialization of Dual-Affinity Re-Targeting (DART™) products directed at three undisclosed tumor targets.  MacroGenics’ DART technology is a proprietary, bi-specific antibody platform in which a single recombinant molecule is able to target two different antigens.  These DART proteins can be used to redirect the body’s cell-destroying, immune effector cells against tumor cells.

[…]Under the terms of the agreement, MacroGenics will receive a $20 million upfront payment. MacroGenics retains full development and commercialization rights to the three pre-clinical DART programs in the U.S., Canada, Mexico, Japan, Korea and India, while Servier has the option to obtain an exclusive license covering the rest of the world for each of the programs.  Prior to the exercise of Servier’s option, both parties will fund and conduct specified research and development activities.  Servier may exercise its option for one of the programs prior to IND submission, and for each of the other two programs upon completion of an initial Phase 1 clinical trial.  If Servier exercises such options, MacroGenics will receive option exercise fees, which, when combined with preclinical milestones, would total an additional $80 million.  MacroGenics could also receive up to an additional $1 billion in clinical, regulatory and commercialization milestone payments for the three programs. Both parties will share the clinical development costs for each program following the exercise of such option. Finally, MacroGenics may receive tiered, double-digit royalties on future net sales.

 

Lasciamo Servier e MacroGenics per un momento. Xencor ha già in casa un anticorpo anti-CD123 e lo ha già concesso in partnership a CSL. CSL a sua volta lo ha concesso a Johnson & Johnson attraverso la controllata Janssen (è visibile il logo nell’immagine della pipeline pubblicata ad inizio articolo). Il farmaco in questione è CSL362, anticorpo anti-IL3Ra  inizialmente facente parte di un accordo che vedeva anche il compagno CSL360, che però si dimostro poco efficace. CSL362 sta attualmente arruolando in fase 1 soggetti con AML ma in fase di remissione e, come dicevo prima, circa 6 mesi fa è stato oggetto di accordo fra CSL e Janssen, che evidentemente ne riconosce il potenziale, dando così una parziale validazione al bersaglio. E’ interessante notare che lo studio in corso si rivolge a soggetti in remissione, quindi l’importanza dell’anti-CD123 in questo caso è legato all’eliminazione delle cellule staminali CD123+ che potrebbero causare la recidiva della leucemia.

Torniamo ora a Macrogenics. Lo scorso febbraio Servier esercita l’opzione per MGD006. Ipotizzando che Xencor riesca a sottoscrivere un accordo di simile entità, anche se è lecito attendersi che portino a casa qualcosa meno a causa del ritardo della sperimentazione, si parlerebbe di possibili milestone per circa 400 milioni di dollari pur mantenendo i diritti nel Nord America. Quante possibilità ci sono che questo capiti? Quanto pesa il ritardo nel trovare un partner?

Nella seconda parte dell’articolo affronterò l’argomento partendo da un punto di vista differente. Dall’angolazione dei farmaci che hanno validato l’approccio del secondo ( e a mio avviso più interessante): gli anticorpi anti-CD38. Farmaci che hanno fruttato a Morphosys e Genmab accordi miliardari.

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PS. Il primo titolo che avevo scelto per l’articolo era “Xencor: du gus is megl che uan.