Riporto dal sito My Cancer Genome una lista di HER2 inibitori, alcuni nomi sono saliti alla ribalta per questioni poco favorevoli ad ASCO14.

Tutto comincia da questi dati che Puma Biotechnology (PBYI) definisce positivi:

Puma Biotechnology, Inc. (NYSE:PBYI), a development stage biopharmaceutical company, announced the presentation of positive results from an ongoing Phase II clinical trial of Puma’s investigational drug PB272 (neratinib) for the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer that has metastasized to the brain. The data was presented today in a poster presentation at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2014 Annual Meeting in Chicago, Illinois.

The multicenter Phase II clinical trial is enrolling patients with HER2 positive metastatic breast cancer who have brain metastases. The trial is being performed by the Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) and is enrolling three cohorts of patients. Patients in the first cohort (n=40) represent patients with progressive brain metastases who are administered neratinib monotherapy. Patients in the second cohort (n=5) represent patients with brain metastases who are amenable to surgery and are administered neratinib monotherapy prior to and after surgical resection. The third cohort (n=60) enrolls patients with progressive brain metastases who are administered neratinib in combination with the chemotherapy drug capecitabine. The poster presentation reflects only the patients in the first cohort of patients, which are those with progressive brain metastases who received neratinib monotherapy. Enrollment in the second and third cohorts, patients with brain metastases amenable to surgery receiving neratinib monotherapy and patients with progressive brain metastases receiving the combination of neratinib plus capecitabine, is continuing.

In the first cohort of patients, all patients had received prior radiotherapy with 38% of the patients receiving prior whole brain radiotherapy (WBRT) alone, 23% receiving prior stereotactic radiosurgery (SRS) alone and 40% of patients receiving both prior WBRT and SRS. 85% of patients in the first cohort received prior treatment with lapatinib and 83% of patients in the first cohort received two or more prior lines of chemotherapy in the metastatic setting.

The results for the first cohort of the study presented showed that the most frequently observed severe adverse event for the 40 patients evaluable for safety was diarrhea. In the first 12 patients treated in the study, there was no prophylaxis with antidiarrheal agents (loperamide) given in order to try to reduce the neratinib-related diarrhea. In these 12 patients, 29% of the patients experienced grade 3 or higher diarrhea and 25% experienced grade 2 diarrhea. In the next 28 patients, treatment with low doses of loperamide (2 mg) during the first cycle was given in order to try to reduce the neratinib-related diarrhea. In these 28 patients, the grade 3 or higher diarrhea rate was 21% and the grade 2 diarrhea rate was 12%. In the ongoing second and third cohorts in the study, patients are receiving a prophylactic protocol in which a high dose of loperamide, more specifically 16 mg on day 1, then 12 mg for the next two days, then 8 mg for the first two weeks, is given together with the combination of capecitabine plus neratinib in order to try to further reduce the neratinib related diarrhea.

The efficacy results from the first cohort of the trial showed that for the 40 evaluable patients, 3 (8%) patients experienced a partial response (PR), 4 (10%) patients experienced prolonged stable disease (SD) for greater than or equal to 6 months and 12 (30%) patients experienced stable disease (SD) for less than 6 months. The median progression free survival of the 40 evaluable patients was seen to be 1.9 months and the median overall survival was seen to be 8.7 months.

Il giorno successivo, il titolo chiude a meno 25%. Facile capirne le motivazioni. Al di fuori di un profilo di sicurezza rivedibile ma conosciuto, il tasso di risposta è decisamente basso. Dei 40 pazienti arruolati nel primo braccio, quello di neratinib in mono-terapia in soggetti con metastasi al cervello, solo 3 risposte parziali si sono verificate fra i 14 soggetti valutabili (8%). In parte questo può essere dovuto al fatto che solo 28 di questi soggetti hanno beneficiato di una profilassi anti diarroica condotta con Imodium, il che può aver influito sul numero di cicli somministrati sui primi pazienti valutabili che la profilassi non l’hanno ottenuta. Solo un paziente su 10 ha poi manifestato una stabilizzazione della malattia per un periodo superiore ai 6 mesi, mentre bel 30% dei casi la stabilizzazione è durata meno di tale periodo.

Nella seconda e terza coorte dello studio tale profilassi è attiva ed a dosaggi di un certo rilievo, sarà quindi interessante verificare l’efficacia di Neratinib in questi soggetti, ma il primo risultato riportato è deludente.

Altra brutta notizia per le pazienti arriva da GSK, dopo che lo studio registrativo ALTTO (Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation) ha mostrato un benefico modestissimo e comunque non statisticamente significativo di Tykerb assieme a Herceptin nei confronti di Herceptin da solo, anche in questo caso in parte per colpa di alti tassi di diarrea che hanno limitato l’impiego dell’HER inibitore. Da qui si è giunti poi alla considerazione che anche per Neratinib impiegato in terapia adiuvante è possibile che si vada in contro ad un fallimento. Il cerchio si è chiuso.

Sebbene questi risultati siano indubbiamente negativi, ci è stato insegnato a  non buttare il bambino con l’acqua sporca. In prima istanza il collegamento Tykerb Neratinib non è così saldo come si possa immaginare e comunque il risultato deludente di ALTTO può anche essere ricondotto ad una insufficiente grandezza dello studio, in seconda istanza una buona profilassi può mitigare il problema in modo soddisfacente sebben anche con la profilassi il tasso di incidenza del fenomeno è elevato. Come ultima considerazione poi non dobbiamo dimenticare che ci sono altri HER inibitori in fase di sperimentazione. Uno di questi è ONT 380, una volta conosciuto come ARRY-380, sviluppato da Array (ARRY) e concesso in licenza ad Oncothyreon (ONTY)

Tykerb, per chi non lo ricordasse, è stato venduto a Novartis assieme al resto della componente oncologica di GSK già presente sul mercato. La mossa aveva già avuto ripercussioni su Array, a causa del fatto che Novartis si trovi con due MEK inibitori in pipeline. Anche la notizia del fallimento della fase 3 che ha coinvolto Tykerb influisce su Array, ma come al solito è Oncothyreon a beneficiare maggiormente della situazione.

Se Puma è stata colpita duramente dal fallimento di Tykerb e dai dati poco brillanti di Neratinib, Oncothyreon dal post ASCO sta guadagnando il 12% senza sostanzialmente aver fatto nulla al di fuori di un curioso accordo con Celldex (CLDX) che coinvolge ONT-10 e CDX-1127.

Due sono i punti di vantaggio che ONT-380 potrebbe avere sulla concorrenza. In primo luogo il profilo di sicurezza, dato che è differente da quello di neratinib e lapatinib (cioè Tykerb). Il motivo va ricercato nella selettività verso il bersaglio HER2 a discapito di EGFR, come si deduce dall’immagine qui sotto:

Come potete vedere Tykerb (indicato come lapatinib) è oltre 100 volte più selettivo verso il target EFGFR, Neratinib va addirittura oltre con un IC50 cinquecento volte inferiore.

Ora, il profilo di sicurezza, per come la vedo io, è uno degli aspetti meno interessanti, se non è corroborato da un’efficacia pari o superiore alla concorrenza. Mi interessa relativamente quindi. Wuello che trovo più interessante è la modesta efficacia dimostrata in soggetti con metastasi al cervello in progressione, elemento sul quale ONT-380 deve dimostrarsi necessariamente migliore. I test preclinici confermerebbero questa ipotesi ma quello che conta è il comportamento nella pratica clinica. Detto in modo chiaro ed inequivocabile: se hai il cancro al seno, poco ti importa della diarrea, vuoi curare la malattia nel modo più efficace.

Neratinib ha mostrato una efficacia limitata, ma avrà l’occasione di rifarsi sui pazienti ai quali verrà effettuato un trattamento di profilassi con Imodium, ONT-380 inizierà a dare frutti maturi da valutare nella seconda metà dell’anno ed a quel punto si potranno fare i primi bilanci.

Se ci limitiamo ai pazienti con HER2+, è probabile che si vada verso uno standard di cura impostato su una combinazione Pajeta e Kadcyla, il che rende ancora più significativa l’attesa dei dati preliminari della combo ONT-380 e Kadcyla, ma il focus al momento rimane nel trattamento delle metastasi al cervello, area nella quale esiste un evidente bisogno terapeutico insoddisfatto.

Questi sono gli studi clinici attuali che coinvolgono ONT-380:

– Fase 1  (NCT02025192) su pazienti con precedenti trattamenti a base di Herceptin e Kadcyla e cancro al seno metastatico.  Scopo dello studio trovare il dosaggio migliore per la fase 2 per una terapia di combinazione con Xeloda, Herceptin o entrambi. Lo studio prevede una espansione per soggetti con metastasi che interessino il sistema nervoso centrale asintomatici , non trattati o in progressione dopo una terapia locale, mentre i soggetti con metastasi al CNS stabili o che non richiedono immediati interventi sono già inclusi nella porzione scalare dello studio.

 – Altra fase 1 con Kadcyla in pazienti con cancro al seno metastatico HER2+. Sempre fase con dosaggio scalare, in soggetti con precednti terapie a base di Herceptin e taxani. Anche qui lo scopo è trovare il dosaggio migliore ed anche qui è prevista una espansione per soggetti con metastasi al CNS, con le stesse modalità dello studio precedente tuttavia alcuni pazienti sono reclutati nella fase a dosaggio scalare.

– Una terza fase 1 condotta dal Dana-Farber Cancer Institute dove ONT-380 è somministrato assieme ad Herceptin in donne con metastasi al cervello derivanti da tumore al seno HER2+.

Oncothyreon ed Array, riguardo al farmaco che condividono, hanno le idee piuttosto chiare. Il percorso da seguire è ben definito, la strada da percorrere è tutto sommato piuttosto lineare grazie al profilo di sicurezza del farmaco e se l’efficacia si dimostrerà in linea con quanto la preclinica sembra suggerire, gli ingorghi causati dagli incidenti della concorrenza riportati ad ASCO saranno solo un ricordo.