La leucemia mieloide acuta colpisce dieci volte più frequentemente pazienti sopra i 65 anni e man mano che si invecchia la prognosi diventa più infausta. Sebbene l’incidenza delle risposte sia elevata, lo è anche quella delle recidive e quella dei pazienti refrattari ai vari trattamenti. Come se non bastasse, si aggiungono altre comorbidità che rendono alcune opzioni di trattamento inadatte per certi pazienti. Per questi ed altri  motivi servono farmaci che possano agire quando altri falliscono, che possano essere utili laddove altri non possono essere utilizzati.

Vediamo cosa dicono gli amici di CTIC del loro recente acquisto Tosedostat…

“È interessante osservare come 9 su 15 risposte siano state riscontrate in pazienti soggetti a previa terapia con agenti ipometilanti. Questi risultati preliminari supportano i dati preclinici e giustificano l’esplorazione di tosedostat nei tipi di pazienti trattati solitamente con agenti ipometilanti, quali la decitabina o l’azacitidina in pazienti anziani affetti sia da AML che da MDS (myelodysplastic syndrome o sindrome mielodisplastica)”

Bene, quando JB in conferenza parlava di un subset di dati che sarebbe stato il perno della presentazione all’ASCO, si riferiva a questo. Continuano così, e qui il discorso comincia ad essere più interessante…

Sono stati arruolati nello studio di fase II 73 pazienti randomizzati tra due regimi di dosaggio di tosedostat-120 mg una volta al giorno per sei mesi o 240 mg una volta al giorno per due mesi, seguiti da 120 mg una volta al giorno per quattro mesi. I pazienti avevano un’età mediana di 72 anni. La previa terapia d’induzione primaria per la AML comprendeva il 61% dei pazienti trattati con Ara-C più antracicline o altri regimi a base di Ara-C, 33% dei pazienti trattati con agenti ipometilanti ed il 4% dei pazienti trattati con altri regimi.

Ok, i 73 pazienti erano così suddivisi, 38 nel gruppo da 120 mg (73 anni di media, 63% sopra i 75 anni)  e 35 in quello da 240 mg (71 anni di media e 75% sopra i 75 anni). A conferma del fatto che le donne campano di più degli uomini, l’incidenza di maschi nel gruppo da 120 mg era del 68%, in quello da 240, con la maggior percentuale di over 75, il 49%.  Il gruppo da 120 mg è in media più vecchio (anche se la percentuale di over 75 è più bassa), con più uomini e, come lecito aspettarsi, minor incidenza di pazienti con precedenti trattamenti per AML  (5% vs 14%).

Il cinquantadue percento dei pazienti si era dimostrato refrattario alla terapia d’induzione primaria ed il 21% aveva evidenziato una risposta inferiore ai sei mesi. Il tasso di risposta complessiva al tosedostat è stato pari al 21%, risultando simile tra i bracci di trattamento. Nei pazienti valutabili (ovvero, sottoposti a valutazione midollare post-basale) (n=50), il tasso di risposta è stato del 30%.

Abbiamo già detto come in questo caso i criteri per qualificare una risposta parziale siano cambiati in modo da risultare maggiori rispetto ai primi studi, quindi questi dati sono poco utili per la valutazione… comunque ORR nel braccio da 120 mg 21% (8 su 38, 3 CR e 5 PR), in quello da 240 mg 20% (7 su 35, 3 CR e 4 PR). Mi pare di poter dire che il dosaggio doppio non comporti nessun beneficio alla popolazione globale dell’OPAL… 

Nove su 15 responder (60%) aveva ricevuto in precedenza agenti ipometilanti, suggerendo come tali pazienti abbiano una maggiore probabilità di rispondere a tosedostat rispetto a quelli trattati con la terapia tradizionale per AML. Il tosedostat è stato generalmente ben tollerato. I più comuni eventi sfavorevoli di grado 3 associati al trattamento sono stati la neutropenia febbrile (nel 29% dei pazienti) e la trombocitopenia (nel 22% dei casi).

Nel dettaglio… 1/3 della popolazione aveva subito trattamenti con agenti ipometilanti (23 su 73), il 39% (27 pazienti su 73) antracicline + Ara-C mentre il 24% (17 pazienti su 73) altri trattamenti con Ara-C e 4 pazienti altri regimi. Di questa popolazione, il 52% (38 su 73, 47% nel braccio a 120 mg e 57% in quello a 240 mg) non avevano ottenuto una CR, dato in linea con la bibliografia in nostro possesso. A noi interessa quel 1/3 della popolazione… 9 su 15 con risposta vengono da li,  ma non ci è dato sapere come sono suddivisi fra CR e PR, il che sarebbe interessante visto il discorso fatto sull’allargamento dei criteri per la risposta parziale. In poche parole, più sono le PR nei nove soggetti, minore è il valore del dato. gli altri 6 per arrivare a 15 sono: 2 (su 3) trattati con LDAC/Clofarabine, 4 (su 26) con Ara-C + antracicline. Quindi nella popolazione trattata con agenti ipometilanti l’ORR è del 39%  (9 su 23).

Difficile paragonare i dati di questo studio con un simile endpoint, toccherà attendere gli esiti di questa fase 2 di Revlimid. In linea di massima, con endpoint l’OS a un anno, Sapacitabine di CYCC in pazienti refrattari ad agenti ipometilanti (ora in fase 3, la SEAMLESS) può essere preso in considerazione. Lo studio serviva per determinare il dosaggio migliore per la fase 3 ed era incentrato su 61 pazienti con MDS refrattari, 60 anni l’età media (77% maggiore di 70 anni), quindi molto più bassa rispetto ad OPAL e trattati in precedenza con Aza-C (43%), decitabina (34%) e Aza-C + decitabina (23%). Detto che il dosaggio migliore sarebbe stato in funzione della OS ad un anno, come endpoint secondario vi era anche l’ORR. I tre bracci:

21 pazienti nel braccio A,  a basso regime (200 mg bid)

20 pazienti nel braccio B, ad alto dosaggio (300 mg bid)

20 pazienti nel braccio C, un regime di 3 giorni ad alto dosaggio (400 mg bid)

Il  tasso di risposta globale,  è stato del 24% per i pazienti in braccio A, 35% per i pazienti in braccio B e del 15% per i pazienti in braccio C.

Dal punto di vista dell’efficacia, mi pare che Tosedostat abbia la possibilità di scavarsi una nicchia che lo renderebbe decisamente interessante, attendiamo novità sulla fase 3 e i dati di Revlimid per poter fare un paragone più centrato, ma le premesse (tutte da confermare negli studi clinici successivi) mi sembrano molto buone. Sul versante sicurezza e tollerabilità, nessun evento avverso serio in relazione al fegato o di natura cardiovascolare… anche qui, nessuna differenza evidente fra il braccio a 120 mg e 240 mg… e questo è davvero curioso. Poi nel merito della tollerabilità ci tornerò, magari, più avanti.