Tanto per cominciare, potrei aver sbagliato. Se mi avete seguito ieri in apertura ed avete resistito alla tentazione di vendere dopo il recupero nel corso della giornata, leggete l’articolo che segue e decidete il da farsi.

Ho letto diversi commenti riguardo i dati che ieri Threshold (THLD) ha rilasciato in un comunicato stampa, tutti negativi o quasi. A dar retta a questi pensieri, il meno venti di ieri è giustificato ed io mi sto complicando la vita, acquistando un titolo legato ad un farmaco con poco futuro.

Threshold ha rilasciato i dati sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro al pancreas nella fase 2 di TH 302, dati che verranno poi discussi ad ESMO. Si tratta dello stesso studio che ha destato entusiasmo ed ha portato l’accordo milionario con Merck non molto tempo fa.

Statisticamente parlando TH 302 ha fatto cilecca.

Avevamo lasciato il farmaco di Threshold sotto i riflettori dopo aver centrato l’endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da malattia, con un 63% di miglioramento. In quel caso, la statistica confortava il dato relativo al miglioramento (il p value era 0.005), con il gruppo attivo che sperimentava un vantaggio di 2 mesi se confrontato al placebo. A questo si univa un profilo di sicurezza in linea con quanto atteso dal farmaco oggetto di sperimentazione e da Gemcitabina, il controllo, il che è sempre una notizia positiva e rassicurante.

Ho avuto occasione di ricordare spesso che lo studio condotto da Threshold non era stato disegnato con la potenza necessaria per restituire dati sulla sopravvivenza che fossero statisticamente significativi. Oh, se ci sono arrivato io, vuol dire che il concetto non è particolarmente difficile da assimilare. Nell’ultimo articolo dedicato alla compagnia ipotizzavo uno scenario simile a quello che poi si è avverato, ossia, nel caso in cui i dati non fossero stati statisticamente significativi ed il titolo fosse crollato, ne avrei approfittato per acquistare.

Beh, è successo.

I pazienti trattati con sola Gemcitabina hanno avuto una sopravvivenza mediana (mOS) di 6,9 mesi contro i 9,2 mesi dei pazienti a cui è stato somministrato TH 302 al dosaggio di 340 mg/m2 e Gemcitabina e gli 8,7 mesi del terzo braccio, cioè Gemcitabina e TH 302 al dosaggio di 240 mg/m2.

Il problema è che i p value oscillano fra lo 0,8 e lo 0,82 e l’hazard ratio fra 0,955 e 0,96. E ciò è male.

Non è una cosa strettamente positiva nemmeno il fatto che lo studio sia open label.

Quali sono quindi gli aspetti positivi? In altre parole, perché mai ho comprato quando tutti stanno vendendo?

Threshold, quando i numeri dicono una cosa… ed il suo contrario.

La sopravvivenza è superiore al placebo e sembra esserci una correlazione con il dosaggio del farmaco. I dati sono in linea con quanto già espresso inizialmente riguardo la progressione libera da malattia, l’endpoint primario dello studio.

I numeri sono interessanti, visto che l’abstract che la compagnia ha sottoposto ad ESMO riguarda un’analisi precedente a quella utilizzata per i dati del comunicato stampa (per capirci G sta per il braccio di controllo e T240 e T340 per quelli attivi ai diversi dosaggi):

mPFS 3,6 mesi G vs 5,5 mesi T240 (p = 0.031) e 6 mesi T340 (p = 0.008).

mOS 7 mesi per  G vs 9 per  T240 e 9,5 per  T340.

Miglior risposta per criteri RECIST 12% in G vs 17% in T240 e  27% in  T340.

Dosaggio del CA 19-9 (antigene specifico per questa malattia) percentuale di diminuzione significativa (maggiore del 50% nei valori): 52% in G, 50% in T240 e 70% in T340.

La conferma statistica serve a garantire che i dati non siano frutto del caso, o della fortuna, a seconda di come si guardi la faccenda. PFS, OS, ORR e CA 19-9 sono tutti a favore di TH 302 nel dosaggio maggiore. Ribadisco, è molto importante che si noti anche una diferenza fra il dosaggio minore e quello maggiore, è un dettaglio che va a sostegno dell’ipotesi che il farmaco abbia un’attività nei pazienti.

Altro aspetto importante, il disegno dello studio.

I pazienti sono stati randomizzati in 3 bracci, quello con la sola Gemcitabina (G), quello con TH 302 a 240 mg/m2 e gemcitabina (T240) e quello con TH 302 a 340 mg/m2 e Gemcitabina (T340). I pazienti nei quali si è verificata una progressione della malattia sono stati poi randomizzati nei due bracci attivi, T240 e T340. La possibilità del crossover (13 al braccio T240 e 12 al T340) ha quindi favorito il braccio di controllo, rendendo più complicati raggiungere un hazard ratio decente. Non so se alla presentazione dell’abstract al congresso viennese verranno forniti dati opportunamente modificati per tener conto di questo fattore, ma se così fosse ci potremmo togliere lo sfizio subito.

In che modo il crossover influisce sui dati? I pazienti che inizialmente vengono trattati con la sola Gemcitabina, al momento in cui sperimentano una progressione della malattia vengono assegnati a ricevere TH 302 in uno dei due dosaggi previsti. In questo modo si viene a creare un secondo braccio di controllo composto dai pazienti che vengono spostati. Il motivo per cui i dati diventano migliori per il braccio di controllo è che chi non è in grado di gestire la seconda fase dello studio, cioè quella della fase dopo il crossover, esce dallo studio. In poche parole solo i pazienti che hanno sperimentato maggiori benefici arricchiscono il braccio del controllo, innalzando i valori relativi alla sopravvivenza. Come detto non abbiamo i dettagli, ma sembra che nessuno dei pazienti del crossover abbia sperimentato qualche genere di risposta, questo dato non è positivo, ma nemmeno totalmente negativo.

Detto tutto questo, sono l’unico a trovare impressionante quei nove mesi e rotti?

I dati che finora hanno generato più interesse in questa malattia si riferiscono al regime chemioterapico FOLFIRINOX che ha fornito questi risultati (potete leggere tutto cliccando qui):

Alla fase II hanno partecipato 88 pazienti e si è avuta una risposta del 31,8% nel gruppo trattato con FOLFIRINOX (14 pazienti su 44) contro l’11,3% nel gruppo gemcitabina (5 pazienti su 44). Si è quindi passati alla fase III aggiungendo altri 254 pazienti, in modo da arrivare ad avere 171 pazienti in ciascun braccio (compresi quella che avevano già partecipato alla fase II).

[…]

La sopravvivenza globale mediana è risultata di 11,1 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 6,8 mesi nel gruppo gemcitabina (hazard ratio di morte 0,57; IC al 95% 0,45-0,73; P < 0,001).

La PFS è risultata infatti di 6,4 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 3,3 mesi nel gruppo di controllo (hazard ratio di progressione 0,47; IC al 95% 0,37-0,59; P < 0,001).

Il regime FOLFIRINOX è estremamente debilitante ed anche se nel corso dello studio che cito qui sopra è risultato che la qualità della vita rispetto a quella di chi riceve solo Gemcitabina non sia peggiore, rimane un impatto gravoso che non tutti i pazienti possono affrontare.

Come detto all’inizio, posso anche aver commesso un errore. Per il momento, alla chiusura di ieri ho riposato su un +10% lordo, non è detto che la quotazione scenda di nuovo e si crei un punto di ingresso ancora più conveniente. Gli appuntamenti da tenere d’occhio sono ovviamente la sessione dell’ESMO, nella quale potrebbero presentare curve di sopravvivenza che tengano conto dei pazienti del cross over e, anche se in misura molto minore, la sessione dell’ODAC pediatrico che riguarderà TH 302 in programma per dicembre, la trovate nel calendario.

Che io abbia ragione o meno, Threshold ha comunque il merito di aver portato fino a qui, trovando anche un partner in un accordo piuttosto vantaggioso, un farmaco con un meccanismo d’azione innovativo che ha prodotto dati di sicuro interesse.

Vale per il basket, vale un po’ per tutto: non sempre le statistiche rendono onore al merito di chi le produce…