Spara al serpente della prima mela… (Litfiba, El Diablo)

 

L’acquisizione della resistenza all’apoptosi (ossia la morte cellulare programmata) è uno dei meccanismi sfruttati dalle cellule tumorali per sopravvivere e diffondersi. Uno IAP inibitore quindi è un inibitore dell’inibizione all’apoptosi. Suona male, vero? Ci sono delle proteine che giocano un ruolo importante nel meccanismo alla base della morte programmata delle cellule e che quindi vengono sfruttate per realizzare il trattamento di alcune forme tumorali. Birinapant di TetraLogic appartiene a questa categoria, si tratta di un SMAC/Diablo mimetico. 

Se questo concetto vi suona familiare, avete già letto o sentito parlare di Curis (CRIS) e del suo CUDC-427 o di Astex, ora parte di Otsuka. Non sono gli unici esempi tuttavia. Oltre a quelli che spesso ho citato nel blog anche Novartis e TetraLogic (TLOG) si cimentano in questa corsa poco affollata. A dirla tutta, sono in testa al momento. Astex ha da poco trovato i candidati necessari per lo sviluppo in questo programma e Curis ha sofferto un enorme ritardo a causa del blocco da parte di FDA a causa di una morte sospetta di una paziente.

 

Tanto per iniziare, inquadriamo velocemente TetraLogic Pharmaceuticals, azienda che si è affacciata recentemente al mercato con una recente IPO da 50 milioni quotandosi a 7$. Giusto in queste ore ha provveduto a rafforzare la posizione di cassa: 

 

TetraLogic Pharmaceuticals Corporation (Nasdaq:TLOG) (the “Company”) announced the pricing of its offering of $47 million in aggregate principal amount of its 8% Convertible Senior Notes due 2019 (the “Notes”) in a private offering to qualified institutional buyers pursuant to Rule 144A under the Securities Act of 1933, as amended (the “Securities Act”).

When issued, the Notes will be the Company’s unsecured and unsubordinated obligations and will rank senior in right of payment to all of the Company’s indebtedness that is expressly subordinated in right of payment to the Notes; rank equal in right of payment to any of the Company’s unsecured liabilities that are not so subordinated; be effectively subordinated to any of the Company’s future secured indebtedness to the extent of the value of the assets securing such indebtedness; and rank structurally junior to all future indebtedness and liabilities of the Company’s subsidiaries.

The Notes will bear interest at a rate of 8.00% per annum, payable in cash semi-annually in arrears on June 15 and December 15 of each year, beginning on December 15, 2014. The Notes will mature on June 15, 2019, unless earlier repurchased or converted. The Company will not have the right to redeem the Notes prior to maturity. Prior to February 15, 2019, the Notes will be convertible in whole or in part at the option of holders only upon satisfaction of certain conditions and during certain periods, and, thereafter, at any time until the close of business on the business day immediately preceding the maturity date. Upon conversion, the Company will deliver for each $1,000 principal amount of converted notes a number of shares of its common stock initially equal to 148.3019 shares of the Company’s common stock (which is equivalent to an initial conversion price of approximately $6.74 per share of common stock). The conversion rate will be subject to adjustment upon the occurrence of certain specified events but will not be adjusted for accrued and unpaid interest. If the Company obtains stockholder approval in accordance with applicable NASDAQ rules, the Company will settle conversions of the Notes by paying or delivering, as the case may be, cash, shares of its common stock, or a combination of cash and shares of its common stock, at its election. Upon the occurrence of a “fundamental change”, holders will have the right to require the Company to purchase all or a portion of their Notes for cash at a price equal to 100% of the principal amount of the Notes to be purchased plus any accrued and unpaid interest.

The Company estimates that the net proceeds from this offering will be approximately $44 million after deducting the initial purchasers’ discounts and commissions and the estimated offering expenses. The Company intends to use the net proceeds from this offering to finance clinical and preclinical development activities for birinapant and suberohydroxamic acid phenyl ester (SHAPE), for potential future in-licensing and for working capital and general corporate purposes, which may include payment of interest and acquisitions. The offering is expected to close on June 23, 2014, subject to customary closing conditions.

 

Al tagliando dello scorso marzo TetraLogic aveva 20 milioni in cassa, i 44 milioni di oggi consentono un ragionevole lasso di tempo nel quale la sete di danaro del management sarà placata presumibilmente fino ad inizio 2016 in base all’attuale burn rate.

 

 

Lo scorso aprile TetraLogic ha acquisito, per la modica cifra di 13 milioni di dollari più future milestones, SHAPE Pharmaceuticals, con lo scopo di aggiungere un secondo composto in fase avanzata ed in ambito oncologico. Attraverso questa acquisizione ha messo le mani su SHAPE, HDAC inibitore in formulazione tpica per il trattamento dei linfomi cutanei a cellule T (CTCL), tuttavia il vero motivo di interesse della compagnia è  Birinapant, IAP inibitore con particolare selettività verso cIAP1 piuttosto che verso cIAP2, in un modo simile a quanto avviene per lo SMAC endogeno.

Da questo punto di vista è interessante notare quanto sia strutturalmente diverso dai concorrenti, come si nota dall’immagine poche righe più in alto e quanto sia selettivo nei confronti del bersaglio, cosa che potete vedere qui sotto:

 

 

La tabella non include CUCD-427, ma di quello parleremo nel prossimo articolo su Curis (CRIS). Ho evidenziato i valori di LCL-161 di Novartis e quelli di Birinapant di TetraLogic. Birinapant sembra essere più selettivo dello IAP inibitore di Novartis nel bloccare cIAP1 rispetto a XIAP, oltre ad avere verso tutti e due i bersagli una maggior specificità. Chiaramente questo non è sufficiente a garantirne il successo, ma è un dato interessante.

Birinapant attualmente ha prodotto dati interessanti su pazienti affetti ca carcinoma del colon-retto, ha un profilo di sicurezza abbastanza delineato e diversi trial in corso nelle più disparate condizioni:

 

 

Sono molto interessato agli IAP inibitori, credo che il loro possibile impiego sia ancora sottovalutato. Nonostante Birinapant abbia già un buon numero di studi in corso in ambito onco/ematologico, credo che ciò che rende interessante la compagnia ed in generale questo tipo di farmaci sia la possibilità di estendere l’utilizzo anche in mercati enormi quali quello del trattamento dell’epatite B (HBV).  Se recentemente si è parlato di Epatite è stato per l’acquisto di Idenix (IDIX) da parte di Merck, evento che ha rilanciato alla grande la stagione delle costosissime campagne acquisti riguardo le compagnie che si occupano di HCV. Eppure, se è lecito giustificare simili mosse alla luce di un mercato enorme, tale discorso non viene fatto per il mercato dell’HBV. Numeri alla mano però, la situazione è piuttosto chiara:

 

 

 

 

 

Il che chiaramente fa si che la competizione sia accesa e la sala che ospita i contendenti affollata:

 

 

 

 

Ora, che Birinapant avesse applicazioni anche in questo ambito non è una novità:

 

 

Solo pochi giorni fa però TetraLogic ha annunciato di avere a disposizione più di una freccia in faretra. Oltre a Birinapant, la peculiarità di riuscire ad abbassare il carico virale in modelli murini infetti è presente anche in altri composti della libreria di SMAC/Diablo mimetici di TetraLogic. Birinapant ha mostrato cenni di efficacia anche in cellule umani infettate dall’HIV, abbassa il carico batterico in topi affetti da legionella e da tubercolosi.

Questo è il grafico che mostra l’andamento della quotazione rispetto all’annuncio sulle proprietà anti infettive di Birinapant e di altri composti nela libreria di TetraLogic. L’evento spartiacque è piazzato in corrispondenza del 9 giugno ed è visibile grazie alla linea verticale rossa tratteggiata:

 

 

Come potete vedere dal grafico, ad un certo punto, El Diablo ci ha messo lo zampino…