Articolo brevissimo su Tekmira (TKMR) a seguito dell’hold di FDA in merito al programma TKM-Ebola. Articolo brevissimo per due motivi: primo, non c’è moltissimo da dire sulla vicenda e secondo, sto preparando il report su Array Biopharma e mi devo dedicare all’impresa parecchio tempo.

Tanto per cominciare la notizia che ha causato un severo -16% venerdì:

VANCOUVER, British Columbia, July 3, 2014 (GLOBE NEWSWIRE) — Tekmira Pharmaceuticals Corporation (Nasdaq:TKMR) (TSX:TKM), a leading developer of RNA interference (RNAi) therapeutics, today announced that the Company has received verbal notice from the U. S. Food and Drug Administration (FDA) that the TKM-Ebola Phase I healthy volunteer clinical study has been placed on clinical hold. This notice applies only to this study.

“We have completed the single ascending dose portion of this study in healthy volunteers without the use of steroid pre-medication. The FDA has requested additional data related to the mechanism of cytokine release, observed at higher doses, which we believe is well understood, and a protocol modification designed to ensure the safety of healthy volunteer subjects, before we proceed with the multiple ascending dose portion of our TKM-Ebola Phase I trial,” said Dr. Mark Murray, President and CEO of Tekmira Pharmaceuticals. “We will continue our dialogue with the FDA, provided for under our Fast Track status, in order to advance the development of this important therapeutic agent.”

Ora, la fase 1 che è stata fermata riguarda pazienti sani e servirà per determinare un dosaggio idoneo al proseguo della sperimentazione. Particolare degno di nota è che in questa fase i soggetti volontari vengono trattati senza precedente somministrazione di steroidi, fatto sul quale Tekmira ha messo l’accento in diverse occasioni.

TKM-Ebola è un programma condotto sulla base di un esistente contratto stipulato con il dipartimento di difesa americano e che finora ha dimostrato di poter essere utile a proteggere dall’infezione della letale virus Zaire Ebolavirus (ZEBOV) primati sottoposti a vaccinazione. I dati forniti da Tekmira indicano che il 100% della protezione avviene quando al primate viene somministrato il farmaco al dosaggio massimo sperimentato anche sugli umani, ossia 0,5mg/kg. 

FDA ha espresso preoccupazione riguardo all’aumento della produzione di citochine nei soggetti trattati ai dosaggi maggiori ed ha chiesto lumi a Tekmira che ora dovrà esprimersi in modo convincente al riguardo e proporre modifiche al disegno del trial che verrà condotto dopo la rimozione del blocco.

Tre sono gli elementi che mi fanno deporre per la tesi di una risoluzione veloce:

1. la gravità della malattia che ha raggiunto il livello di pandemia
2. la conoscenza del fenomeno da parte di Tekmira
3. il fatto che difficilmente Tekmira avrebbe impiegato il dosaggio di 0,5mg/kg nella futura sperimentazione del farmaco

Ci sarebbe anche un quarto elemento da non scartare, il fatto che la decisione di non ricorrere all’uso di steroidi prima del trattamento non è ovviamente irreversibile ne tanto meno scritta nel marmo.

Riguardo il primo punto:

L’epidemia di Ebola che sta investendo i paesi africani di Guinea, Liberia e Sierra Leone è ormai fuori controllo, ha dichiarato pochi giorni fa Medici Senza Frontiere. L’associazione ha poi aggiunto che, per evitare che il morbo si diffonda, saranno indispensabili ingenti risorse economiche, sia da parte dei governi che da parte delle agenzie umanitarie, visto che l’azione medica immediata non è assolutamente sufficiente ad arginare l’epidemia.

Del resto il bilancio della diffusione dell’Ebola in Africa risulta in peggioramento: il virus dallo scorso febbraio ha ucciso 481 persone e ne ha contagiate quasi 800. Questi sono gli ultimi dati in proposito forniti dall’OMS (Organizzazione Mondiale per la Sanità). Contro l’ Ebola non esistono vaccini o altri trattamenti specifici e si tratta purtroppo di una malattia che può arrivare ad uccidere fino al 90% di coloro che rimangono infetti. (Fonte: https://www.socialitalia.biz/2014/07/06/ebola-si-tratta-davvero-di-pandemia/)

Ora, non mi interessa entrare nel merito della discussione riguardo al fatto che si possa trattare di pandemia o meno, è evidente però che il trattamento del virus  rimane una esigenza medica insoddisfatta e che la difesa americana considera il progetto degno di nota. Trattandosi di un virus con elevatissimo tasso di mortalità è evidente che ci si possa attendere che anche i rischi connessi al trattamento siano maggiori a fronte di un beneficio evidente, qualora questo venga confermato.

Il secondo punto è interessante: Tekmira è a conoscenza del fenomeno da tempo, quindi è lecito attendersi che siano più che preparati e solerti nel rispondere a FDA.

Terzo aspetto: modificare il disegno dello studio non sarà presumibilmente un problema. Tekmira ha annunciato di essere giunta alla conclusione che a parità di dosaggio del farmaco negli esseri umani la concentrazione dello stesso è maggiore rispetto a quanto osservato nei primati. In poche parole il dosaggio che ha garantito la copertura totale nelle scimmie, ossia 0.5 mg/kg, equivarrebbe a 0,24 mg/kg nel caso degli esseri umani, livello ben al di sotto del dosaggio che sembra preoccupare FDA.

Conclusione?

Dopo aver fatto queste premesse, la mia conclusione è la seguente: il mercato di TKM-Ebola non ha nessuna importanza per Tekmira e comunque l’hold non è una sentenza di morte del progetto. Credo che Tekmira riuscirà a rimettere in carreggiata il programma, che comunque ritengo abbia una importanza decisamente marginale nell’economia dell’azienda.

Per essere chiari, è un brutto colo per chi si ammalerà di Ebola, ma l’interesse verso questo tipo di trattamento è pressoché inesistente nel mondo farmaceutico. La prova è nel fatto che se non ci mette lo zampino l’esercito, nessuno si interessa di trovare una terapia per questo terribile virus.

Il motivo per cui ci si debba al limite preoccupare dello stop imposto da FDA riguarda la tecnologia alla base del progetto, in modo particolare riguardo la terza generazione della piattaforma LNP (Lipid Nanoparticle) messa in campo nella fase 1 in questione.

Come ho avuto modo di dire prima, l’effetto è conosciuto da Tekmira e non sembra essere di rilevanza tale da indurre preoccupazione circa possibili conseguenze negli altri ambiti di applicazione. La risposta infiammatoria registrata sembra essere stata transitoria e si è risolta nella maggior parte dei casi nel giro di 24 ore, inoltre l’unico soggetto (per ciò che ci è dato sapere) che ha manifestato eventi avversi tali da indicare la DLT a 0,5 mg/kg ha manifestato nausea, tachicardia ed ipotensione.

Al momento non vedo motivo di trasferire il pandemonio creato attorno al programma sull’Ebola al resto della pipeline, se non al limite a TKM-ALDH2. A dirla tutta, potrebbe essere un buon momento per considerare un ingresso.