L’altro giorno Feuerstein (si, me le cerco…) faceva giustamente notare come la notizia relativa all’aver centrato l’obiettivo primario nel trial BELIEF daparte di Belinostat sia stata accolta in modo diverso dai due detentori dei diritti del farmaco, Spectrum (SPPI) e Topotarget (TOPO).

Mentre Topotarget ha annunciato in tono trionfante che Belinostat ha centrato l’obiettivo primario ed ha incassato un aumento della quotazione del 130%, Spectrum ha lasciato che l’informazione trapelasse solo tramite un form 8K , cioè una comunicazione ad uso e consumo della SEC, più che della stampa.

Ecco come sono andati i due titoli in quel giorno:

Belinostat è un HDAC inibitore in fase di sperimentazione per diverse indicazioni, oggi si parla però di PTCL (linfoma periferico a cellulle T) e CUP (sono di fatto metastasi, delle quali non si riesce ad individuare il tumore primario).

Belinostat fino a non molto tempo fa apparteneva esclusivamente alla biotech danese Topotarget, finché Spectrum non ha provveduto ad acquisirne i diritti per l’India e il nord America per la considerevole cifra complessiva di 350 milioni di dollari.

Spectrum però ha recentemente acquisito Folotyn, che è approvato da FDA nel trattamento del PTCL, trovandosi in casa quindi due potenziali farmaci per la stessa indicazione, senza aver ancora chiare le idee su come i due possano integrarsi e senza sapere se Fusilev, altro farmaco approvato nella pipeline di Spectrum possa contribuire alla causa.

L’idea che mi ero fatto ai tempi dell’accordo e che ho espresso su queste pagine, era che Spectrum non avesse piena fiducia in Belinostat. La mancata comunicazione a mezzo stampa del successo, se pur parziale, come vedremo fra poco, del farmaco rafforza questa tesi.

Non sto dicendo che Belinostat non faccia più parte dei piani di Spectrum, credo solo che a San Diego stiamo ancora cercando di mettere insieme i pezzi del puzzle.

Quanto vale Belinostat?

Qui il discorso deve essere fatto tenendo conto del contesto. Belinostat per Spectrum è uno dei farmaci in fase di sviluppo, sebbene importante, per Topotarget invece è tutto.

Belinostat è stato al centro delle cronache nel mondo farmaceutico per i risultati in due indicazioni, nel trattamento del CUP e del PTCL, come detto precedentemente.

La fase 2 riguardo al trattamento del carcinoma a sede primitiva ignota (CUP) viene generalmente considerata poco riuscita, vediamo il perché.

Sulla popolazione ITT (cioè su tutti i pazienti arruolati) la progressione libera da malattia (PFS) dei pazienti trattati con Belinostat è risultata praticamente identica a quella dei pazienti ai quali il farmaco non era stato somministrato: 5,4 vs 5,3 mesi (p value 0,55). Essendo la PFS l’endpoint primario dello studio, è chiaro che il risultato è sconfortante.

Belinostat associato a carboplatino e paclitaxel (BelCaP) ha però garantito un miglioramento della sopravvivenza di 2,4 mesi rispetto al solo impiego di carboplatino e paclitaxel (CaP), ossia 11,5 mesi contro i 9,1 del controllo (p value 0,29). Il numero di risposte globale (ORR) è stato del 43,2% contro il 22,2% del controllo (p value =0.0252, statisticamente significativo ed impressionante).

Vero, l’endpoint primario non è stato raggiunto. Vero, lo studio è open label. I pazienti sono pochi e la sopravvivenza mediana pur essendo a favore di Belinostat non lo è in maniera statisticamente significativa.

Però…

Il vantaggio dell’OS non è significativo perché lo studio non è stato disegnato per avere potenza sufficiente per dimostrarlo mentre di significativo abbiamo il numero elevato di risposte (ORR). Tenete presente la natura della patologia che Belinostat è chiamato a curare. Si tratta di una forma di cancro molto eterogenea ed il fatto di non conoscere la sede primaria complica le cose in modo evidente. Belinostat secondo me ha dimostrato di avere una certa attività. Anzi, se guardiamo alla differenza nel numero delle risposte, direi che possiamo parlare di una notevole attività. Probabilmente si tratta solo di spostare il bersaglio verso forme di tumore ben definite.

Belinostat, come già detto, è un HDAC inibitore. Appartenenti a questa classe di composti vi sono farmaci già approvati da FDA e altri in fase di sperimentazione, più o meno avanzata. In linea di massima, escludendo nuove ipotesi circa il loro impiego nel trattamento dei disturbi neurologici, gli HDAC inibitori vengono utilizzati per trattare tumori del sangue. Vorinostat di Merck  e Istodax di Celgene sono approvati per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) con il secondo che in più è approvato proprio per il trattamento del PTCL.

Ci sono però casi in cui gli HDAC inibitori sono testati su tumori solidi come nel caso di Belinostat. Panobinostat di Novartis, oltre ad una miriade di studi in ambito ematologico è testato anche nel carcinoma della prostata, del seno e del tumore al polmone a piccole cellule. Resminostat di 4SC è stato impiegato nel trattamento del carcinoma epatocellulare in combo con Sorafenib ed ha prodotto risultati interessanti, anche se in uno studio non randomizzato.

Ma nel PTCL, Belinostat, come si comporta?

Ho detto prima che Istodax di Celgene è approvato per il trattamento del PTCL. Per arrivare a quel traguardo ha condotto uno studio ad un unico braccio (come Folotyn e come sta facendo ora Belinostat) nel quale ha dimostrato di conferire un tasso di risposta del 26%, comprendente un 13% di risposte complete ed il restante 13% di parziali, con una durata mediana delle risposte pari a 12 mesi.

In una successiva fase 2 che ha arruolato 47 pazienti con varie forme di PTCL (sto sempre parlando di recidivi o refrattari a precedenti trattamenti), Istodax ha permesso di ottenere un tasso di risposta del 38% (8 CR+9PR su 45 pazienti, due erano stati esclusi dopo aver scoperto che non erano eleggibili per lo studio) con una durata media delle risposte di 8,9 mesi.

Di Belinostat per il momento sappiamo che ha evitato il primo scoglio, il superamento della soglia del 20% del tasso di risposte richiesta da FDA al momento della concessione dello SPA. Il farmaco di Spectrum e Topotarget  è già stato testato in un precedente studio clinico che ha fatto registrare un ORR del 31%, in quel caso, su 19 pazienti, le risposte complete sono state 2 e quelle parziali 4.

La mia idea è che per giustificare un investimento come quello fatto da Spectrum, ed in parallelo la stessa esistenza di Topotarget, Belinostat deve funzionare nei tumori solidi. Io vado un po’ controcorrente e dico che ce la può fare. Per quel che riguarda il PTCL, Spectrum ha il vantaggio rispetto a Topotarget di poter utilizzare farmaci proprietari per testare terapie di combinazione. Spectrum lo deve fare. Folotyn vende poco e Belinostat dovrà affrontare la concorrenza dell’HDAC inibitore di Celgene, in qualche modo ne devono uscire.

Non sono ancora certo al cento percento del fatto che Spectrum abbia smesso di credere in Belinostat, ma apprezzo molto il fatto che non abbiano sbandierato i dati positivi del farmaco come invece ha fatto Topotarget. Aspettiamo dati più maturi e concreti.

Spectrum li ha promessi per fine anno, ASH2012 presumo…