Nella parte 1 ho espresso (quasi) tutti i miei dubbi circa l’esito dello studio GALAXY-2, oggi vediamo quali sono i motivi per cui Synta (SNTA) può attrarre gli investitori. Prima però, è necessario finire di parlare della fase 3 di Ganetespib.

Avevamo lasciato Synta alle prese con uno studio a rischio di essere sotto potenziato, minato da un arruolamento di pazienti nei paesi dell’est Europa in grado di pregiudicare le basi dello stesso e con la quotazione della compagnia in caduta libera. Verso la fine del 2013 Synta capisce in quale ginepraio sta andando a cacciarsi con Ganetespib e compie due interventi su GALAXY-2. Prima di tutto chiude l’arruolamento in Russia ed Ucraina, in modo da tamponare l’effetto geografico che aveva creato tanti scompensi in fase 2 ed in seconda battuta allarga da 500 a 700 il numero di pazienti da arruolare nella fase 3.  Lo stop all’arruolamento è tardivo anche se significativo, considerando che alla luce dell’allargamento a 700 pazienti, quelli provenienti dai due paesi incriminato dovrebbero aggirarsi attorno al 7% del totale. Il numero di eventi maggiore necessari per dar luogo all’analisi finale ha due conseguenze: renderà significativa anche un eventuale beneficio più risicato nei confronti del controllo, sposterà il termine dello studio di molto. In base alle assunzioni originali, spostando il tutto di due trimestri, l’analisi ad interim della fase 3 di Ganetespib sarà effettuata nella seconda metà del 2014, con i dati finali previsti per la prima metà del 2015, probabilmente nel secondo trimestre.

Avete intuito il fatto che non abbia concesso molte chances di successo allo studio nemmeno dopo queste due mosse, nonostante Ganetespib sia un farmaco che ho sempre ritenuto molto interessante e promettente. Il motivo? Oltre a tutti quelli esposti  finora ce n’è uno un po’ più bizzarro del quale di solito parlo poco volentieri per motivi che vi saranno chiari sin da subito. Ricordate quando nella parte 1 dell’articolo vi dissi che dovendo scegliere la popolazione da arruolare in fase 3 sula base dei dati preliminari della fase 2 avrei optato per quelli con status di KRAS mutato? Bene, alla luce dei dati più recenti disponibili risulta evidente il fatto che avrei commesso un errore madornale. Con lo scorrere del tempo, anche gli altri fattori di stratificazione dello studio si sono rivelati inutili per determinare un vantaggio nel braccio di Ganetespib. Se quest anotizia da una parte può giustificare la scelta di Synta nel voler proseguire la sperimentazione concentrandosi sui “non-rapid responder” dall’altra vengono sollevati alcuni interrogativi circa la reale efficacia di ganetespib nel tumore al polmone.

Se trovate che tutta la faccenda sia diventata incomprensibile non temete, avete ragione. In estrema sintesi GALAXY-1 ha prodotto risultati poco interessanti in quasi tutte le popolazioni pre-specificate, salvo quella dei pazienti che definiamo “non-rapid responder” che comunque hanno mostrato un vantaggio non molto elevato rispetto a quanto si credesse inizialmente.

Sarà sufficiente uno studio da 700 pazienti perché il vantaggio sia significativo dal punto di vista della statistica? A mio modo di vedere no, ma sarà più chiaro lo scenario quando ci saranno i dati definitivi di GALAXY-1, dati che sono slittati al 2014, dati che quindi sono imminenti. Potrebbero arrivare per ASCO? Certo che si. Il movimento che sta facendo aumentare la quotazione del titolo ultimamente potrebbe essere figlio di questa attesa? Ancora una volta la risposta è si.

Ritorniamo al grafico:

L’idea che mi son fatto è che nel giro di pochi giorni se la quotazione riuscirà a superare la linea rossa, ossia il trend negativo creato dai dati dei follow up di GALAXY-1 o se l’interesse per il risultato finale non sarà sufficiente. Nel primo caso è lecito attendersi una quotazione che tenda a quella verificatasi ai tempi del rilascio dei dati di ENCHANT (o al follow up di un anno), nel secondo caso si appiattirà sull’ultima riga gialla che ho tracciato. Nell’immagine qui sopra ho messo una freccia in corrispondenza della data nella quale si svolgerà ASCO. Gli abstract sono già presentati, durante il meeting però ci potranno essere aggiornamenti, quindi in questo caso l’evento binario potrebbe essere proprio il convegno.

Cosa può agire da coadiuvante? Cosa può dare una spinta al titolo?

Iniziamo dai dati di ENCHANT. Questo è l’impatto che hanno avuto sulla quotazione illustrato in un estratto del grafico che avete visto sopra:

 

Vediamo dunque di cosa si tratta.

ENCHANT arruola pazienti con tumore al seno HER2+ o triplo negativo (TNBC). Inizialmente lo studio era concepito per sperimentare Ganetespib in mono-terapia, è stato poi fatta una modifica al disegno per includere la possibilità di trattare i soggetti con l’HSP90 inibitore assieme a paclitaxel, scelta che sembra assolutamente saggia a mio modesto avviso. Ganetespib, mia opinione, da solo funziona decisamente poco. La struttura della sperimentazione è simile a quella di GALAXY, tanto è vero che in questo caso sarebbe meglio riferirsi allo studio come ENCHANT-1. Synta ha lasciato chiaramente capire che un eventuale ENCHANT-2 sarebbe stato subordinato al verificarsi di una partnership, oltre ovviamente al successo della prima porzione dello studio. Ad oggi il partner ancora manca, per quanto riguarda i dati diffusi dalla compagnia, eccoli qui:

Target enrollment is 35 patients in each cohort, with an interim analysis planned at N=15. At the time of interim analysis conducted earlier this year, five patients were enrolled into the HER2+ cohort and 15 patients were enrolled into the TNBC cohort. Of these, four patients in the HER2+ cohort and 11 patients in the triple-negative cohort were evaluable by independent review for objective response, per proctocol.

Of the four patients in the HER2+ cohort evaluable for objective RECIST response by independent review, three patients (75%) achieved an objective response, including one complete radiological response (CR) and two partial responses (PR). One patient (25%) in this cohort achieved stable disease (SD).

Of the 11 patients in the TNBC cohort evaluable for objective RECIST response by independent review, two patients achieved PR (18%) and five patients achieved stable disease (SD, 45%), for a total disease control rate of 64%. As previously reported, one of the responding patients was adjudicated a clinical complete response at week 12 after receiving only three cycles of ganetespib therapy. Her disease was restaged to operable and she underwent a total mastectomy with curative intent. She is now receiving adjuvant chemotherapy.

At the week 3 PET assessment for metabolic response, three of the four patients (75%) evaluable by independent review in the HER2+ cohort achieved a metabolic response. In the triple-negative cohort, four of the 11 patients (36%) evaluable by independent review achieved a week 3 metabolic response.

 

Dei 15 pazienti necessari per l’analisi ad interim 4 appartenevano al gruppo di soggetti HER2+ mentre 11 a quello TNBC. Iniziamo subito a dire che i 4 soggetti costituiscono un numero troppo basso per trarre conclusioni, ma il tasso di controllo della malattia è comunque del 100%. Un po’ più interessante il discorso che riguarda i pazienti TNBC. Qui, degli 11 soggetti valutabili, una paziente ha ottenuto una risposta oggettiva (che potrebbe essere stata anche completa, ma il discorso è più complicato) con la conseguenza di una ristadiazione del tumore, la possibilità di essere operata ed ora sta ricevendo chemio adiuvante. Il tasso di controllo della malattia è stato del 64%, determinato da due risposte parziali e 5 stabilizzazioni della malattia.

Cenni di attività nel trattamento del TNBC si erano già visti in una fase 2 in aperto che comprendeva pazienti con cancro al seno metastatico. Lo studio non aveva raggiunto l’endpoint principale, ma fra i pazienti si era notata l’attività in quel ristretto gruppo di soggetti, con l’apice costituito da un paziente che aveva ottenuto una risposta conseguente al restringimento della massa nella metastasi al polmone. ENCHANT-1 continua a mostrare una certa efficacia di Ganetespib, anche se dati più maturi sono necessari. La valutazione dei soggetti si effettua dopo 12 settimane di trattamento ed al controllo di dicembre, in concomitanza con il SABCS, aveva arruolato 6 pazienti HER2+ e 34 pazienti TNBC, non manca molto quindi alla valutazione complessiva dei soggetti triplo negativi. Nel frattempo matureranno i dati degli altri due gruppi, il nuovo aggiunto e quello HER2+. Anche qui, ASCO potrebbe essere la giusta vetrina per un aggiornamento. 

Quello che posso dire ora è che, trattandosi di uno studio che ha coinvolto pazienti non tratti precedentemente, i tassi di risposta devono essere estremamente elevati ed il profilo di sicurezza irreprensibile. Al momento non sono impressionato da questi dati, anche se ammetto che l’impatto iniziale è favorevole. Ma lo era anche quello di GALAXY-1. Quello che può giocare a favore di Ganetespib è la necessità impellente di trovare terapie per una indicazione, quella del TNBC, che ne offre decisamente poche al momento.

A breve, l’investimento su Synta sembra puntare in direzione di ASCO, ammesso che i dati di GALAXY-1 non arrivino prima. Da questo snodo sembra passare l’evento più importane al momento, ossia il fatto di trovare un partner per i diritti di Ganetespib in Asia (anche se riuscire d includere anche quelli europei non sarebbe un male, a mio avviso). Su questo punto si basa la mia convinzione che il movimento positivo che sta vivendo il titolo in queste sedute che hanno fatto da seguito al crollo dovuto ai dati del follow up ad un anno, sia dovuto in parte all’attesa per GALAXY, in parte per ENCHANT. Il mercato avverte già l’esigenza di distribuire il rischio su più di una puntata. In effetti non mi sembrano sussistere motivi di attendere dati finali tanto diversi dall’ultimo controllo, rimanendo nell’ambito del tumore al polmone.  Nel caso di quello al seno, invece, lo scenario è ancora decisamente aperto.

Se spostiamo l’attenzione un po’ più in la rispetto alle vicende di cui abbiamo parlato finora, ci accorgeremo che elementi di interesse e di diversificazione per Ganetespib e la compagnia tutta ce ne sono già. meriterebbero un articolo dedicato, ma al momento penso sia sufficiente fare una panoramica. In primo luogo, Synta ha annunciato l’intenzione di dar vita ad una piattaforma per generare coniugati farmaco-HSP90 inibitore (HDC). L’idea di per se è ambiziosa, rendere mirato l’impiego di ogni farmaco, diversamente da quello che  accade ora con gli anticorpi ed i loro coniugati con farmaco (ADC). In termini pratici si potrebbe impiegare un farmaco dalle caratteristiche conosciute come, ad esempio Velcade, ed unirlo ad un HSP90 inibitore (non necessariamente Ganetespib) tramite un linker. Essendo l’HSP90 iper-espresso in prevalenza nelle cellule tumorali si potrebbe indirizzare il coniugato in modo da ottimizzare l’uso di Velcade. Secondo Synta, la loro tecnologia consentirebbe al farmaco di rimanere in circolo per circa 5 giorni nelle cellule tumorali, contro un periodo di circa 12 ore in quelle sane, rendendo il tempo insufficiente perché il linker si rompa, liberando il citotossico, il che si tradurrebbe in maggior efficacia e minor effetti collaterali. Ora, due considerazioni veloci. Ad andar bene, il primo HDC ad entrare in sperimentazione lo farà nel secondo trimestre del 2015 ed inoltre, elemento ancor più importante, sarebbe bello che prima Synta dimostrasse che come bersaglio la HSP90 è realmente valido.

Dove Synta offre maggiori garanzie di diversificazione è sempre nell’ambito della sperimentazione di Ganetespib, laddove però non è la compagnia a farsi garante della conduzione dei trial. Il farmaco è stato recentemente inserito in una serie di importanti studi clinici. In prima battuta, dopo aver preso parte allo studio LI-1, che molti di voi ricorderanno legato a farmaci quali Vosaroxin di Sunesis (SNSS) o a Sapacitabine di Cyclacel (CYCC), ora affronterà 3 studi potenzialmente registrativi nel trattamento della leucemia mieloide acuta (AML). Per chi non ricordasse, LI-1 è un trial disegnato in modo da valutare diversi farmaci contemporaneamente e da permettere di far proseguire la sperimentazione solo ai più efficaci. “Pick a winner” è la tipologia di studio, tipo playoff è un’immagine che rende bene il concetto. Ganetespib ha superato le selezioni ed ora la “Leukemia and Lymphoma Research Fund” (LLRF) sponsorizzerà o studio AML-LI in pazienti anziani, mentre il Cancer Researck UK si occuperà di condurre AML-18 ed AML-19 in soggetti candidabili alla chemio ed in popolazioni più giovani.

Non si tratta dell’unico studio sponsorizzato da istituti scientifici. GANNET53 sarà condotto da investigatori austriaci e riguarderà pazienti con carcinoma ovarico e mutazione p53. Lo studio comprende una porzione di fase 1 nella quale Ganetespib verrà utilizzata per determinare la tollerabilità del regime Ganetespib/paclitaxel, la porzione di fase 2 invece vedrà la randomizzazione in due bracci, in uno ci sarà la combo, nell’altro il solo paclitaxel come controllo. In questo caso, come per GALAXY-2 e per l’ingresso in sperimentazione del primo HDC, i dati sono attesi per il 2015.

 

Ganetespib, due facce della stessa medaglia.

 

Oltre alla mole di sperimentazione della quale vi ho parato finora, esiste un certo interesse per quanto riguarda due tipologie di dati preclinici. Quelli che ipotizzano un impiego assieme ad immunoterapici quali anticorpi anti-PD1 e, più nel concreto secondo me, quelli che riguardano modelli in vivo ed in vitro di cellule tumorali con BRAF mutato e resistenti ai RAF inibitori. Questo, qualora la clinica avallasse queste supposizioni, aprirebbe a Synta ed a Ganetespib le porte di un mercato molto lucroso, fatto di pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF e resistenti a Zelboraf ed a Tafinlar di Roche e GSK rispettivamente. Altra combinazione possibile è quella con un MEK inibitore: nelle sperimentazioni condotte Ganetespib usato con TAK-733 di Takeda ha prodotto interessanti effetti con un modesto aumento della tossicità in modelli murini. Tutti questi aspetti logicamente depongono a favore di uno sviluppo clinico, anche se le tempistiche non sono certo impellenti.

La situazione odierna è di notevole incertezza, ma anche di notevole potenziale.

Quello dell’inibizione dell’HSP90 è un terreno che finora ha prodotto frutti amari. Ne sa qualcosa Infinity, che ha fermato la sperimentazione di retaspimycin nel trattamento del tumore al polmone, dopo che nessun cenno di beneficio si era evidenziato, non solo nella popolazione ITT investigata, ma nemmeno nei sottogruppi p53 e KRAS. Rimangono in gioco principalmente Curis, Novartis ed Astex.

E’ consigliabile investire oggi in Synta?

Da quel che posso vedere, Synta sembra una compagnia che viaggia a due velocità. Le sperimentazioni condotte da sponsor esterni proseguono senza grossi intoppi, quelle interne evidentemente no. Da come hanno rimaneggiato i dati di GALAXY-1, dall’adeguamento in corsa di GALAXY-2, dalle modifiche apportate ad ENCHANT-1, dalla messa in secondo piano di CHIARA nei pazienti ALK+, dal cambio di strategia verso le terapie di combinazione rispetto all’uso in mono-terapia,  sembra che stiano procedendo per tentativi.

Anche a livello di interesse, distinguo due momenti principali per il 2014. Il momento prima di ASCO, con la fresca acquisizione di cassa e due potenziali eventi di notevole interesse alle porte ed il momento dopo ASCO, con la maggior parte delle cartucce sparate in attesa di fine anno. Se amate il rischio e volete tentare un ingresso in Synta, il meno 5 della scorsa chiusura vi potrà aiutare. Potreste decidere di giocarvela per ASCO, con i rischio parziale dei dati di GALAXY-1 che potrebbero arrivare prima. Io credo non ci siano molte aspettative in tal senso ed il mercato potrebbe già scontare il fatto che siano una copia pressoché fedele degli ultimi diffusi, ma il rischio rimane. Questo è il trend attuale:

 

 

In attesa del San Antonio Breast Cancer Symposium e di un 2015 ricco di eventi che cambieranno il volto della società, in un modo o nell’altro.