Synta (SNTA) può giustamente considerarsi come il leader nello sviluppo di HSP90 inibitori grazie a Ganetespib. Può vantarsi di avere una profondità di sperimentazione in quell’ambito superiore a Novartis, superiore alla recentemente acquisita Astex, superiore alla strana coppia Debiopharm. La compagnia ha avuto il suo massimo periodo di splendore dopo la divulgazione dei dati dello studio GALAXY-1 che vedeva Ganetespib somministrato a pazienti con tumore al polmone. Si parlava di studi registrativi, di partner, di successo. Poi qualcosa è andato storto, il meccanismo si è inceppato, il giocattolo si è rotto. Dato che sono a corto di metafore, guardate il grafico:
Il primo crollo verticale della quotazone (se aprite l’immagine lo vedrete meglio) è stato in corrispondenza di ASCO 13, da li il trend si è invertito per un breve lasso di tempo che ha avuto come acme il rilascio dei dati preliminari del farmaco nello studio ENCHANT-1 in pazienti con tumore al seno. A seguire, una dietro l’altra, due altre botte non indifferenti: i dati aggiornati di GALAXY-1 e una emissione azionaria. Da quel punto la quotazione si è risollevata tra alti e bassi, senza però recuperare i livelli pre-ASCO.
La domanda quindi è la seguente: continuerà a scendere seguendo il trend negativo iniziato lo scorso anno o avrà la forza di invertirlo?
Si parte dal 2012, armatevi di santa pazienza. La nostra storia inizia quando ad ESMO12 Synta porta i dati ad interim di GALAXY-1. Lo studio si poneva lo scopo di dimostrare se l’aggiunta di Ganetespib a docetaxel potesse comportare miglioramento in termini di sopravvivenza rispetto al solo docetaxel in pazienti con tumore al polmone in seconda linea di trattamento. Lo studio è una fase 2/3, nel primo stadio i dati devono servire per identificare la popolazione che maggiormente trae beneficio dalla somministrazione di Ganetespib in modo da disegnare una fase 3 mirata a quei soggetti per ottimizzare le possibilità di riuscita.
Questi i primi dati sulla sopravvivenza (OS):
Come si vede dalle curve la OS mediana di ganetespib (linea nera) non era stata raggiunta ne al cutoff del marzo 2012 ne a quello seguente di settembre. In poche parole, tutto lasciava supporre un esito estremamente positivo, si attendeva la conferma a 6 mesi di follow up sull’intero numero di eventi per avere conferma di quanto grande fosse il vantaggio rispetto al placebo. Tali dati sarebbero stati disponibili per ASCO13. I primi dati iniziano ad evidenziare quali siano le popolazioni a maggior possibilità di beneficio dalla somministrazione del farmaco e da questo presupposto nascerà lo studio GALAXY-2, ossia la porzione di fase 3 del programma iniziato con GALAXY-1. Da qui in poi è caos.
GALAXY-2 parte sulla scorta della decisione di arruolare pazienti con un criterio che è già difficile da scrivere e che diventa machiavellico nell’applicazione e assurdo da giustificare. Lo studio si prefigge lo scopo di randomizzare 1 a 1 circa 500 pazienti affetti da tumore al polmone che già hanno subito una prima linea di trattamento e che non hanno avuto la diagnosi se non oltre o 6 mesi antecedenti l’ingresso in GALAXY-2. Sono i cosiddetti “non-rapid progressor”. Da questo momento in poi ho smesso di credere nel buon esito dello studio. Avrei fato una scelta differente, se devo essere sincero, avrei puntato sui soggetti con KRAS mutato. Comunque-sia a nessuno interessano le scelte che avrei fatto, giustamente, quindi torniamo alla storia.
Come se lo scenario non fosse abbastanza complicato, ad ogni aggiornamento dei dati la vicenda assume toni più foschi. Al momento dell’inizio di GALAXY-2 eravamo a marzo, l’arruolamento di GALAXY-1 è avvenuto a novembre 2012 ed ASCO13 è alle porte. Il trend dei dati presentati ad ESMO 12 era positivo, ASCO avrebbe potuto confermare e palesare la magnitudo del beneficio offeeto da ganetespib sotto gli occhi di tutto il mondo dell’oncologia. Nel mentre altri due trial dell’HSP90 inibitore proseguono, sono CHIARA (NSCLC ALK+) ed ENCHANT (tumore al seno HER2+ e triplo negativo).
In questo scenario, Synta affonda per la prima volta. Gli analisti che fino ad un attimo prima di ASCO caldeggiavano un acquisto della compagnia si affrettarono a giustificare alcune situazioni al limite, che intendo trattare solo marginalmente. Gli elementi di discussione furono legati ad aggiustamenti del p value per rendere statisticamente accettabili valori che prima non lo erano (sebbene il trend fosse evidente) in base all’impiego del modello di regressione di Cox per rendere omogenei i due gruppi appartenenti allo studio in funzione di alcune variabili importanti quali ad esempio fattore prognostico, status di fumatore, sesso. Synta motivò questa scelta attribuendo una non sufficiente maturità dei dati presentati ad ESMO, motivo per il quale il modello non fu applicabile allora.
Nel mentre il pavimento sotto ai loro piedi si sgretolava, nonostante la compagnia parlasse di trattative per trovare un partner al di fuori degli USA ed assicurava che in GALAXY-2 certi aspetti sarebbero stati monitorati con attenzione per evitare sbilanciamento nei gruppi. Il resto degli studi proseguiva, l’appuntamento veniva rimandato a dati più maturi nella seconda metà del 2013 ed iniziava ad emergere la questione geografica, ossia l’impatto che l’arruolamento nei paesi dell’est aveva causato a GALAXY-1.
Il punto fermo era uno solo: il trend di vantaggio nella popolazione selezionata per GALAXY-2 si era attenuato, passando da un solido (anche se non statisticamente significativo) hazard ratio di 0,37 ad un significativo 0,6.
Synta dopo ASCO si affretta a sfornare curve KM che dimostrino quanto quanto la madre Russia (intendo tutti i paesi dell’est Europa inclusi nello studio) abbia influenzato GALAXY-1. Prendendo le singole curve in base alla distribuzione geografica appare evidente che nei paesi dell’est venissero arruolati pazienti meno malato, con OS mediane di circa 9 mesi contro i 5 del mondo occidentale. Evidentemente questo aspetto doveva essere preso in considerazione anche per GALAXY-2, onde evitare pericolosi sbilanciamenti. Ora, se vi state chiedendo se GALAXY-2 arruoli in paesi quali Russia, Polonia, Ungheria e limitrofi, la risposta è: si, chiaramente.
Ci sono aspetti positivi che emergono dai microfoni delle loro conferenze? Si parla di dati preclinici positivi che riguardano anti-PD1 e Ganetespib in pazienti con metastasi polmonari derivanti da tumore al seno e di possibili partner asiatici per il farmaco. ENCHANT-1 prosegue come stabilito con i primi dati attesi per la fine del 2013.
Synta, GALAXY-1 e la questione geografica, ovvero l’inizio di tutto il caos.
Vediamo questi controversi dati presentati ad ASCO, in particolare vediamo subito la curva delle OS nei pazienti che andranno a costituire la base di GALAXY-2:
Ho sottolineato due aspetti importanti. In primo luogo le curve relative ai non-rapid responders al momento del cutoff dello scorso ottobre si separano fin da subito fino a comportare una OS mediana a favore del trattamento combinato che può essere espressa con un HR di 0,72, applicando il modello di Cox come detto in precedenza. Il p value diventa significativo, la sostanza cambia di poco e l’impressione generale che ne ricavo è di un insieme piuttosto confuso. Ganetespib in combo sembra essere efficace da subito, ma il beneficio non sembra duraturo. Tutto questo è confermato dalla curva sopra esposta, dal cambiamento dei valori di HR in base alla lunghezza del periodo di osservazione ed anche dalla tipologia di pazienti considerata, a mio avviso.
Gli aggiustamenti fatti in base al sesso, ai valori di LDH, alla provenienza geografica, al punteggio ECOG e via di seguito hanno probabilmente interessato svariate decine di pazienti, il che rende il risultato molto poco credibile e lo sforzo grottesco, se poi dopo aver esaltato l’impatto dei pazienti provenienti dall’est Europa in GALAXY-2 arruoli a piene mani in quelle località. L’arruolamento è chiaramente competitivo ed inciderà in modo drammatico anche in fase 3. Synta afferma che una sproporzione si è verificata in GALAXY-1. Secondo quanto emerso nel braccio di controllo ci sarebbe stao il 20% in più di soggetti proveniente dall’est europeo, il che avrebbe favorito il braccio di controllo. Teoria accettabile, ma non mi risulta che quello geografico fosse un criterio di stratificazione, il che implica che il risultato derivante dalla correzione sia un primo esempio di ingerenza. Se d’altro canto fosse stato uno dei criteri per suddividere i pazienti, sarebbe arduo da spiegare un 20% in più in un braccio.
GALAXY-2 sarà stratificato per criteri demografici. Il che sposta il problema però, non lo cancella. Come impatteranno quei pazienti, anche se suddivisi in modo equanime?
GALAXY-2 dovrebbe essere disegnato in modo da dimostrare un beneficio in termini di OS pari ad un HR di 0,7, con una potenza dell’87% ed assumendo che la OS del braccio attivo sia 10 mesi vs 7 mesi per il controllo. Arruolare pazienti sulla base di dati compromessi dai troppi interventi della compagnia ed in luoghi dove la seconda linea di trattamento produce OS anche doppie rispetto a quelle dei paesi occidentali fa si che le possibilità di riuscita dello studio siano molto basse. Anche se l’incidenza sarà distribuita nei due gruppi, avrà l’effetto di limare la differenza di benefico fra il braccio attivo ed il controllo, il che renderà presumibilmente lo studio sotto potenziato per scorgere un eventuale vantaggio a favore di Ganetespib.
Solo pessime notizie quindi? Esiste un possibile scenario di investimento nel titolo?
Ci sono ancora sul piatto della bilancia diversi aspetti, che verranno trattati nella parte 2 dell’articolo. C’è la ricerca del partner per i diritti asiatici del farmaco, i dati di ENCHANT, una piattaforma per creare coniugati fra farmaco ed HSP90 inibitori ed i dati preclinici di Ganetespib con nuovi agenti immunoterapici. L’azienda poi ha battuto cassa da poco ed ha comunicato l’inizio di una nuova fase di sperimentazione di Ganetespib in soggetti con leucemia mieloide acuta, un elemento che, se leggete da tempo questo blog, ricorderete come uno dei più misteriosi legati a Synta.