Inizio subito ringraziando per i feedback ricevuti in merito all’iniziativa di ieri, ossia della newsletter dedicata agli avvenimenti del giorno, alla operatività ed ai commenti sui dati di recente divulgazione. Ringrazio anche tutti quelli che si sono iscritti tra ieri e oggi e tutti quelli che lo faranno in futuro, che magari potranno sperimentare l’invio di una mail legata ad avvenimenti più piacevoli di quelli che hanno causato l’esperimento di ieri.

Ieri infatti è toccato a Curis (CRIS) ed al suo CUDC 427, protagonisti della decisione di sospendere parzialmente la sperimentazione dello IAP inibitore a causa della morte di una paziente uscita da poco dalla fase 1 attualmente in corso. Ho già espresso in sintesi ieri il mio pensiero riguardo la situazione, spero possa esservi servito per decidere il da farsi con il titolo. Oggi amplio leggermente il discorso, tornerò sulla compagnia dopo aver valutato abstract di ASH che verranno rilasciati oggi.

Prima di tutto i fatti. Ieri Curis ha reso noto che FDA ha piazzato un fermo parziale alla sperimentazione di CUDC 427 dopo che si è verificata la morte di una paziento affetta da tumore al seno con metastasi ad ossa, ovaio, polmoni e fegato. La paziente in questione era stata arruolata nello studio di fase 1 attualmente in corso per determinare il dosaggio migliore da impiegare nelle successive fasi di sviluppo e ne era uscita dopo che si era manifestato un preoccupante aumento dei valori enzimatici del fegato e della bilirubina. Il problema è stato che anziché ritornare ad una situazione stabile dopo la sospensione del farmaco, circa un mese dopo l’uscita dal trial la situazione è degenerata nella morte della paziente.

A questo punto Curis dovrà condurre analisi per spiegare l’accaduto e proporre un qualche tipo di modifica allo studio per evitare che si ripetano casi come questi. In termini pratici, lo sviluppo di CUDC 427 subirà un ritardo ed il farmaco proseguirà (presumibilmente) il suo iter con un asterisco accanto, nota che potrebbe rendere il mercato scettico nei confronti del composto targato Curis. Ma quanto è grave questa notizia?

Tanto per iniziare, temporanee sospensioni dei trials non sono un evento così insolito, specialmente quando accadono nelle prime fasi di sperimentazione. Tanto per capirci, l’hold ad Iclusig (Ponatinib di Ariad) delle scorse settimane è decisamente più grave, a cominciare dal fatto che si parla di un farmaco già in commercio. Volete altri esempi di hold in tempi recenti? Si va da Tosedostat di Cell Therapeutics (CTIC), composto caduto nell’oblio della sperimentazione per motivi a me ignoti, al già approvato Adcetris di Seattle Genetics (SGEN) a causa di un caso di pancreatite che potrebbe essere legato al farmaco. In questo caso la drammatica scoperta è stata fatta in uno studio di modeste dimensioni ma di analogo disegno alla fase 3 in corso chiamata ECHELON-1 su pazienti affetti da linfoma di Hodgkin (HL), capite anche voi quindi l’implicazione possibile riguardo lo sviluppo dell’ADC di Seattle Genetics (a tal proposito tornerò magari parlando di ImmunoGen). Altri esempi?

Lo scorso luglio lo stop fu messo a Celgene ed al suo Revlimid a causa di uno squilibrio nelle morti verificatesi nella fase 3 ORIGIN che vedeva arruolati pazienti con CLL da sottoporre alla prima linea di trattamento. In questo caso il fermo ha avuto conseguenze ben maggiori che hanno causato la cessazione degli sforzi di Celgene (CELG) in quell’indicazione per Revlimid. Giusto poi per rimanere in tema di small cap, Capesaris di GTX  Inc (GTXI) e Stimuvax di Oncothyreon hanno subito la stessa sorte con l’ultimo bloccato in fase 3, lo studio START che, dopo essere ripreso una volta levato il blocco, recentemente è fallito.

Altro aspetto da non sottovalutare riguarda il paziente deceduto. In questo caso non sappiamo quanto il fegato fosse danneggiato dalle metastasi, risulta quindi difficile attribuire una colpa al farmaco quando negli altri casi di aumento degli enzimi del fegato la sospensione della cura aveva ricondotto la situazione alla normalità in modo autonomo. Quello che sappiamo è che la malattia della persona deceduta era sicuramente molto avanzata, visto che le metastasi avevano invaso polmoni, ovaie ed ossa, oltre che al già citato fegato. Per prima cosa Curis dovrà accertare il reale livello di malattia della paziente morta, poi proporre una strategia per evitare che si ripresenti in futuro un simile evento. La cosa più semplice sarebbe escludere pazienti con metastasi al fegato, ma di certo verranno prese in considerazione altre tipologie di intervento.

Terza cosa, lo studio sospeso riguardava un differente tipo di somministrazione rispetto a quanto testato da Genentech, cioè chi inizialmente stava sviluppando il farmaco. Curis stava somministrando GCD 427 due volte al giorno ai pazienti, in modo differente quindi dall’unica somministrazione giornaliera praticata da Genentech.

Modalità di somministrazione praticata da Curis (Fonte: Clinicaltrials.gov)

Conosciamo qualche dato dello studio condotto da Genentech con il farmaco (allora chiamato GDC 0917, giusto per complicare le cose) anche in termini di sicurezza. Questo è quanto riportato lo scorso ASCO:

 Oral GDC-0917 was given on Day (d) 1 followed by 2d off and a 2-week (w) on/ 1w off treatment (tx) schedule (21d cycle) starting d4. A modified continual reassessment method was used for dose escalation. Dose-limiting toxicity (DLT, assessed d1-24), PK, adverse events (AEs), pharmacodynamics (PD), and clinical activity were evaluated. Results: 42 pts of age 36-86 (median 60.5) were enrolled in 11 cohorts (5-600 mg) and received 1-15 cycles (median 2) of GDC-0917. One DLT, Grade (G) 3 fatigue, was observed at 450 mg. The maximum tolerated dose was not determined although plasma concentrations of preclinically defined IC90 were reached. The most frequent AEs were diarrhea, fatigue and nausea (26.2% each), vomiting (23.8%), and constipation (19%). The most frequent AEs reported as tx-related were mostly G1-2 and included fatigue and nausea (21.4% each), vomiting (14.3%), rash (11.9%) and pruritus (9.5%). AEs reported as tx-related that were ≥ G3 in > 1 pt were elevated AST and ALT (2 pts, at 450 and 600 mg). AEs reported as tx-related that resulted in tx discontinuation were G3 fatigue, G2 QTc prolongation, G2 drug hypersensitivity, G2 pneumonitis (1 pt each), and G3 pruritus/G2 rash (same pt). GDC-0917 peak concentrations were observed 2-3h post dosing. Exposure was dose-proportional with a mean plasma elimination t1/2of 4-8h and no apparent accumulation at steady state. Rapid down-modulation of cIAP1 was observed in PBMCs at all dose levels. Evaluation of tumor biopsies demonstrated decreases in cIAP1 (2 pts total, at 40 and 200 mg) and increases in activated caspase-3 and cPARP (1 pt at 200 mg).

Come vedete da quanto riportato nella prima riga, il farmaco non veniva somministrato due volte, ma una sola volta e non continuativamente. Sui 42 pazienti arruolati in 11 coorti differenziati in base al dosaggio del farmaco si sono riscontrati eventi avversi (AE) quali nausea, affaticamento e diarrea. Fra gli AE di grado superiore al 3 si è manifestato l’aumento di ALT e AST (i valori che hanno contribuito al fermo dello studio attuale) in due pazienti al dosaggio di 450 e 600 mg ma non risultano essere stati motivo di abbandono dello studio.

Come vi ho anticipato ieri, ritengo che Curis valga 3,5-4$ solo per Erivedge, il resto è un bonus. CUDC 907 è ancora in pista e può darsi che ad ASH emerga già qualcosa di interessante. Se avete Curis a più di 4$ vi consiglio di mediare, non necessariamente oggi comunque. Se non ne avete, questo potrebbe essere un ottimo ingresso. Per quanto riguarda il mio portafoglio biotech?

Tanto per iniziare, come vi ho già anticipato più volte, temo lo scoppio della Bolla Biotech e quindi voglio cassa fresca. Prima mossa ridurre l’esposizione con Infinity (INFI). Non importa se ad ASH presenteranno dati stellari, ne trarrò beneficio con le azioni rimanenti, per il momento la scelta di mediare  presa tempo fa è stata disastrosa e mi ha portato ad un -28% intollerabile se non per una piccola cifra. Nel mio caso sto perdendo la bellezza di 2500 dollari, quindi direi che proprio non ci siamo. Rimango ottimista sul titolo, ma lo sono di più riguardo a Curis, al momento. Incremento Curis quindi? Certo che si.