Bavituximab, farmaco di punta di Peregrine Pharmaceuticals (PPHM) sarebbe l’ambulanza del proverbiale conflitto a fuoco. Il motivo di tanto accanimento sarà presto spiegato, il quantitativo di armi messo in campo invece lo spiego subito: il titolo ha riscosso parecchio successo ultimamente e molti avevano predetto sciagure in merito al rilascio dei dati di cui parleremo oggi. Sciagura non c’è stata ed in molti questo non lo hanno accettato.

Eh, così gira il mondo.

Veniamo a noi ed al motivo di questo polverone. L’unico modo giusto per iniziare questo articolo è complimentandomi con tutti quelli che hanno avuto il coraggio (e la giusta dose di pazzia) di entrare in Peregrine dopo il tracollo dovuto ai dati sul farmaco in prima linea. Dai valori di quotazione minimi toccati in seguito al rilascio di quei dati alla divulgazione di quelli del farmaco in seconda linea il titolo è decuplicato!

Kudos a tutti voi che ci avete creduto.

Bavituximab, il mistero dei dati e del nome.

Bavituximab è un pioniere  nel suo genere, un anticorpo monoclonale con un target tutto da validare, la fosfatidilserina (PS per comodità). L’approccio interessante del farmaco è che il bersaglio scelto è un effetto collaterale dello sviluppo della cellula tumorale, la fosfatidilserina viene a trovarsi all’esterno della membrana solo nelle cellule cancerogene, rendendole un bersaglio perfetto e preservando le cellule sane dall’azione indesiderata del farmaco. La PS è un effetto collaterale del quale il tumore non beneficia, anzi, è un grosso cartello che si porta sulla schiena con scritto sopra “attaccate qui” e lo si può trovare nei vasi sanguigni che contribuiscono allo sviluppo della massa neoplastica.

Bavituximab rientra quindi nella stessa categoria di NGR-hTNF di Molmed, cioè un VTA, un Vascular Targeting Agent, un farmaco con il preciso intento di far venire meno il supporto che la massa tumorale deve avere per svilupparsi, ossia i vasi sanguigni attraverso i quali si nutre. Questo del meccanismo d’azione è il primo mistero ed è legato al nome del farmaco, ma ci tornerò alla fine.

Bavituximab è stato testato in una quantità smodata di tumori, di infezioni ed affini, ma è da qualche mese a questa parte che si parla di lui a voce alta, prima male, ora con scetticismo. Spogliate le chiacchiere da valutazioni sul merito del farmaco, la quotazione del titolo è passata da 1$ circa ante rilascio dei dati sulla prima linea ai 0,50$ dopo. Ha navigato in quella zona e poi ha cominciato a salire in attesa del risultato del farmaco in seconda linea, per arrivare a passare i 5$ al momento del rilascio degli stessi.

Tumore al polmone, perché è fallito il primo studio ed è riuscito il secondo… se così si può dire!

Ok torniamo allo scorso marzo. Peregrine annuncia i dati di Bavituximab impiegato in prima linea nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) assieme a carboplatino e paclitaxel: nessun miglioramento evidente,  la progressione libera da malattia (PFS) del braccio attivo è di 6,7 mesi mentre quella del controllo 6,4. Fallimento? A dire il vero, per poter parlare di fallimento bisognerebbe attendere il dato più importante, alla fine della fiera, cioè la sopravvivenza (OS). Il mercato comunque ha preso male la mancata differenza di PFS dimezzando la quotazione del titolo. Motivazione? La PFS è considerata un sufficiente endpoint surrogato per poter affermare che non ci saranno vantaggi in termini di OS.

Per quale motivo allora tanta attenzione ed attesa è stata rivolta allo studio di cui parliamo oggi, cioè Bavituximab in pazienti con NSCLC in seconda linea? Soprattutto, perché i nuovi dati sono sensazionali?

Trattare dei pazienti in seconda linea è più complicato che farlo in prima. Questi pazienti sperimentano il ripresentarsi della malattia e le cause possono essere molteplici, spesso il farmaco usato in prima linea si dimostra inefficace per i pazienti in recidiva. Tutti quindi si aspettavano che Bavituximab facesse peggio in seconda linea rispetto al trial precedente, su pazienti non trattati, le cose invece sono andate diversamente.

Bavituximab + docetaxel ha garantito una progressione libera da malattia di 4,2 mesi (dati estrapolati dai due dosaggi a 1 e 3 mg/kg) contro i 3,0 mesi del solo docetaxel. Non siamo in presenza di numeri statisticamente significativi (p value = 0,067) ma l’hazard ratio è comunque molto favorevole: 0,605 (ogni valore sotto 1,0 è buono, più è basso il valore, meglio è).

Di questo studio abbiamo anche la sopravvivenza. Qui salta il banco e comincia la guerriglia mediatica.

Bavituxiamb ha prodotto una OS di 12,1 mesi (sempre dati combinati fra i due dosaggi) contro i 5,6 mesi del braccio di controllo (p value = 0,0154 e HR = 0,52). Anche il tasso di risposte (per RECIST 1.1) è incredibilmente vantaggioso: 16,5% vs 7,9%.

Il tasso di risposta, così come la PFS, li avevamo già visti però a maggio scorso, anche se i dati non hanno suscitato scalpore, a quel tempo. Da li in poi però è stata solo salita.

Il farmaco sembra sicuro e gli investigatori ci assicurano che il bilanciamento dei bracci è stato fatto nel migliore dei modi considerando punteggio ECOG, età, razza e sesso. Qui arriva il primo attacco. Molti spiegano il successo miracoloso del farmaco con il fatto che buona parte dei pazienti sono stati arruolati in paesi che tradizionalmente offrono prestazioni discutibili nella gestione degli studi clinici. India ed Europa dell’est sono fissi nella top ten degli stati “ballerini”, da questo punto di vista. Innegabile, ma qui si pretende di affermare che sicuramente hanno barato. Anche nel caso del farmaco in prima linea parte dei pazienti è stata arruolata in paesi “ambigui” come la Georgia o la Russia, solo per gare qualche esempio. In quel caso, con ORR e PFS praticamente uguali sia per Bavituximab che per placebo, nessuno cavò dal cilindro questa obiezione, nonostante Peregrine recriminasse (secondo me a torto) sul fatto che il braccio di controllo avesse fatto molto meglio di quanto si potesse immaginare. Lo studio in seconda linea che ha fatto schizzare la quotazione alle stelle ha arruolato circa metà dei pazienti negli USA, il che non è pochissimo, visto che parliamo di una fase 2 con 117 pazienti valutabili (sui 121 arruolati, non so quei 4 di differenza da dove derivino). Altra differenza rispetto al trial sui chemo naive, li si parlava di open label, cioè tutti sapevano chi stava assumendo Bavituximab e chi no, nel caso dello studio sui recidivi siamo di fronte ad uno studio randomizzato ed in doppio cieco. In sostanza, lecito dubitare (guai a non farlo!) ma in mancanza di prove, i dati sono questi. Punto.

In prima linea potrebbe verificarsi un aumento della OS così forte come in seconda? Eh, a saperlo. Senza chiarire il motivo del successo di questi giorni, le ipotesi si sprecano.

Inquadriamo i dati di questo ultimo trial, in un contesto più ampio. Nello studio NCT00556322 che ha visto Erlotinib vs chemioterapia in pazienti con NSCLC in seconda linea, dopo un trattamento con carboplarino e paclitaxel la OS mediana è stata di 5,3 e 5,5 mesi. Questi dati si attanagliano perfettamente a quello che si è visto nel caso del braccio placebo, ossia con il dosaggio del solo docetaxel (lo ricordo: 5,6 mesi) mentre il valore raggiunto dalla combinazione docetaxel e bavituximab è molto più elevato.  Fase 3 randomizzata su 1692 pazienti con NSCLC progredito dopo iniziale trattamento, Getifinibvs placebo: 5,6 mesi contro 5,1 mesi del controllo nella popolazione ITT mentre negli 812 oazienti con adenocarcinoma 6,3 mesi vs 5,4. I criteri di stratificazione dei pazienti hanno permesso di appurare che nei pazienti che non avevano mai fumato la OS era di 8,9 mesi vs i 6,1 del controllo e nei pazienti asiatici si arrivava a 9,5 vs 5,5 (p value = 0,01).

JMEI di Eli Lilly, fase 3 randomizzata su pazienti con avanzato NSCLC in seconda linea ha confrontato Alimta e docetaxel e ci ha fornito spunti interessantissimi per capire chi può beneficiare maggiormente del trattamento in seconda linea e chi meno. Grazie a questo trial sappiamo che i pazienti con migliore punteggio ECOG rispondono meglio nella seconda linea (12,7 mesi per gli ECOG 0; 8,3 per gli ECOG 1 e 2,6 per gli EGOG 2) così come sappiamo che chi ha ottenuto in prima linea una risposta completa o parziale ha maggiori benefici: 15,8 mesi contro i 10,5 di chi ha ottenuto uno stabilizzarsi della malattia ed i 4,6 di chi l’ha vista progredire. Valutare studi clinici differenti è complicato, ma due cose si possono dire. In primo luogo i dati riferiti al braccio del placebo sono in linea con le passate esperienze, un filo sotto ciò che si poteva attendere visto che in tempi recenti sono stati condotti trial simili che hanno dato risultati nell’ordine di 8 o più mesi; in secondo, ci sono diversi aspetti che possono far pendere l’ago della bilancia a favore o contro bavituximab, come la razza dei pazienti, il fattore prognostico o le precedenti risposte alla prima linea. Dire che abbiano sicuramente influito su questo studio di bavituximab significa dire che gli investigatori hanno barato, visto che si tratta di uno studio in doppio cieco e che nel braccio di controllo non si è verificato nulla di strano, in termini di dati.

Certo che qualcosa non torna, ma manca la prova del misfatto, se di misfatto si può parlare.

Non tornano i dati relativi agli eventi avversi che hanno causato il drop out dallo studio (cioè che hanno costretto i pazienti ad abbandonare il trial), inferiori nel braccio di bavituximab a 1mg/kg con 2 casi (il 5% degli arruolati) contro i 10 (il 26%) del placebo mentre nel braccio a 3 mg/kg sono stati 9 (il 23%).

Non tornano le dichiarazioni della compagnia per cui, a detta loro, le caratteristiche siano bilanciate nei 3 bracci, dato che la percentuale di pazienti di etnia asiatica è del 25%, 35% e 44% nei gruppi placebo, 1 mg/kg e 3 mg/kg rispettivamente. Abbiamo visto prima che in questi pazienti c’è un trend favorevole di sopravvivenza e nei bracci di bavituximab ce ne sono decisamente più che in quello di controllo.

Poi c’è l’ultimo mistero, ed è legato al nome. Lo sapete che se un farmaco finisce in -mab, stiamo parlando di un anticorpo monoclonale, ma il -tu- di bavituximab lo sapete a cosa si riferisce? Si riferisce al meccanismo d’azione del farmaco e nel dettaglio sta ad indicare che l’anticorpo ha come bersaglio diretto il tumore, non il sistema circolatorio che lo sostiene, come invece accade per Avastin, cioè beva-ci-zu-mab. Altro tassello che non aiuta a chiarire come faccia il farmaco ad agire.

Sono andato a rivedere un vecchio articolo nel quale parlavo dei dati in prima linea ed ipotizzavo un possibile scenario come quello che in effetti si è avverato facendo leva sull’effetto sinergico dell’anticorpo anti-PS e del docetaxel, che possa essere la risposta?

Non ci vorrà molto perché i dti sulla sopravvivenza dei pazienti in prima linea arrivino. Anche le analisi ad interim di una successiva fase 2 in pazienti con cancro al pancreas potrebbero arrivare fra pochi mesi. Certo, 450 milioni di capitalizzazione a questo punto non sono pochi e le incognite relative alla conduzione degli studi sono molteplici. Io metterei in conto anche un altro aspetto, se fossi io il CEO, starei già in cantina a stampare nuove azioni da emettere…