Saltiamo a piedi pari la parte in cui vi ringrazio per la pazienza nei miei confronti e per l’affetto con cui mi seguite nonostante tutto quello che 

(non) 

faccio. 

Lo so io e lo sapete voi, alcuni più di altri. 

Il 2022 è stato un anno tribolato a 360 gradi, sia per me che per i mercati, e questo mi ha spinto ad allontanarmi dal gioioso mondo degli investimenti e dal blog ma, come dicevano i sommi, la nostalgia è canaglia, ed eccomi qui a scrivere di nuovo.

Tutto sommato, vista la situazione generale, riesumare me stesso ed il blog a fronte di un settore e moltissime compagnie in stato di agonia potrebbe essere una scelta vincente. Come dicevano Peter, Ray ed Egon: “noi redivivi, loro redimorti”.

Gli ingredienti di questa storia sono: il settore biotech, un’arma di distruzione di massa e la Germania.

Il settore biotech per iniziare, perché questo è l’ambito nel quale ci muoviamo come investitori e che tante soddisfazioni ci ha regalato in passato, nonostante tutto. Ora siamo in una fase incerta e tetra, abituati come eravamo a periodi nei quali una qualsiasi società che sviluppava un anticorpo a base peperonata in fase preclinica capitalizzava $300M. In aggiunta a questo fatico a trovare qualcosa di valore potenziale elevato, dopo che il ciclone dei CPI ha rivoluzionato l’oncoematologia, sia dal punto di vista dei pazienti che da quello degli investitori, quindi mi trovo più a mio agio, finchè non scovo qualcosa, a rispondere alle esigenze dei lettori. 

 E qui si arriva al secondo ingrediente, quando una persona (della quale non faccio il nome) mi chiede di una compagnia (della quale mi è sfuggito il nome nel titolo) facendo scivolare fra i messaggi che ci scambiamo la foto di un fucile d’assalto. Il significato di ciò è chiaro e triplice: 

1) può farmi uccidere anche da due chilometri di distanza

2) non mi conviene provarci con lei

3) la sua richiesta deve essere presa sul serio

E infatti l’ho presa sul serio e questo ci porta al terzo ingrediente,  cioè la Germania, perché è da li che la compagnia di cui parlo oggi arriva, con il suo incedere baldanzoso e l’aria di una società che non sbaglia un colpo. Conosciamo bene i tedeschi, gente allegra che non si prende sul serio, pacifica e per nulla belligerante. Affimed ($AFMD) è proprio così, sbarazzina, bispecifica e teutonica fino al midollo. 

 Natural (Born) Killer

 Sapete che sono sempre stato scettico rispetto all’approccio di Affimed. Da investitore apprezzo chi sviluppa bispecifici mentre sono molto più scettico rispetto a chi vuole impiegare cellule NK a scopo terapeutico. Mi sforzerò di essere obiettivo riguardo ad Affimed ma in cuor vostro sapete che ho dei preconcetti, quindi tenetene conto. 

Le cellule NK, ovvero le cellule natural killer, sono un tipo di globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario innato.

 Queste cellule sono in grado di riconoscere e distruggere le cellule che mostrano segni di essere infette da virus o cancerose, senza bisogno di un’attivazione specifica come avviene per altri tipi di cellule del sistema immunitario.

 Senza scendere troppo nel dettaglio, le cellule NK sono in grado di distinguere tra cellule sane e alterate attraverso l’identificazione di proteine presenti sulla superficie cellulare. Le cellule sane espongono queste proteine sulla loro superficie, mentre le cellule infette o cancerose tendono a esprimerle in modo alterato o a non esprimerle affatto, diventando quindi bersaglio delle cellule NK.

 Affimed, nel corso degli anni, ha sviluppato diversi anticorpi bispecifici con l’intento di aumentare l’attività delle cellule NK nei confronti delle cellule cancerogene.

A titolo di esempio prendiamo AFM13, l’assetto in fase più avanzata. L’anticorpo si lega sia al recettore CD30 che al recettore CD16a sulla superficie delle cellule NK, aumentando la loro capacità di distruggere le cellule tumorali che esprimono il recettore CD30. Il recettore CD30 è espresso in modo selettivo da alcune cellule tumorali ematologiche, come ad esempio il linfoma di Hodgkin (HL) e alcune forme di linfomi non Hodgkin (NHL). L’interazione tra AFM13 e il recettore CD30 sulla superficie delle cellule tumorali attiva le cellule NK, che a loro volta riconoscono e distruggono le cellule tumorali.

Ora, sostituite CD30 con EGFR o CD123 ed avrete, in sintesi, il resto della pipeline attuale di Affimed.

Questa intuizione risale a parecchi anni fa quando un’altra società tedesca, tale Biotest AG, portò in clinica una anti-CD30/CD16, salvo poi terminare lo sviluppo in fase 2. Stiamo parlando dei primi anni di questo millennio. 

Andando indietro con la memoria e limitandomi ad anticorpi con affinità verso le cellule NK, AFMD ha sviluppato: AFM13, AFM22, AFM24, AFM26 e AFM28. Ad oggi, in clinica rimangono AFM13 e AFM24, ai quali presto si aggiungerà AFM28.

 A quei tempi però Affimed manteneva un approccio più concreto, sviluppando per ogni target due versioni diverse di anticorpo, una atta a reclutare cellule NK e una con affinità verso cellule T (attraverso CD3). Anche qui l’influenza era evidente ed era di nuovo di stampo teutonico. In quei tempi Micromet, che i più vecchi lettori ricorderanno come compagnia che ci assicurò parecchie soddisfazioni pecuniarie, stava sviluppando quello che poi è diventato Blincyto e che noi ancora ricordiamo come blinatumomab, bispecifico anti-CD19/CD3. Sia Biotest che Micromet poi sono state acquistate da altre compagnie e non è detto che non capiti anche ad Affimed in futuro, a patto che qualcuno veda del potenziale, non tanto nei singoli assetti quanto nella piattaforma che utilizzano, a mio avviso.

 Affimed oggi

 Fatta questa doverosa premessa, la situazione attuale ci restituisce una compagnia con cassa fino al 2025 (ultima emissione ad aprile 2022), due assetti proprietari attualmente in clinica (AFM13 ed AFM24) ed uno che inizierà a muovere i primi passi arruolando pazienti quest’anno (AFM28). Affimed ha due partner dai quali potrebbe ricevere milestones e royalties (Genentech e Roivant) ed una la collaborazione che prevede la spartizione dei ricavi delle vendite: Artiva.

 Per quel che riguarda AFM13 la compagnia intende iniziare uno studio potenzialmente registrativo in 1H23 nel quale l’anticorpo sarà somministrato in combo con AB101 di Artiva in pazienti con HL e linfomi CD30+. Se non ho capito male si parla di 60-100 pazienti, ma i dettagli dello studio non sono ancora stati divulgati con precisione.

Dati aggiornati di AFM24 (anti-EGFR/CD16) saranno presentati verso la metà dell’anno, presumibilmente ad ASCO23. 

AFM28 (anti-CD123/CD16) dovrebbe entrare in clinica in Europa quest’anno, immagino in pazienti affetti da leucemia mileloide acuta (AML). 

Genentech, partner di Affimed, ha testato AFM26 (anti-BCMA/CD16) in fase 1 su pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) ma ha deciso di non proseguire con la sperimentazione. Non mi risultano altri programmi concessi in licenza in fase clinica.

Per quel che riguarda il 2023 i potenziali eventi binari attesi sono:

-inizio studio AFM28

-update AFM24

-inizio studio potenzialmente registrativo di AFM13 + AB101

 Va da se che se si escludono notizie inaspettate, come potrebbe essere l’annuncio di un nuovo partner o qualche pagamento da parte di uno già esistente, nel breve periodo ciò che potrebbe spostare la valutazione della compagnia riguarda i dati aggiornati di AFM24, mentre gli altri eventi avranno ripercussioni più a lungo termine e potrebbero arrivare quando la posizione di cassa di Affimed non sarà florida come la vediamo ora. Da qui l’ipotesi di vedere la compagnia con due ottiche distinte, dal punto di vista di un investitore: come evento binario in funzione dei dati di AFM24 e come scelta a lungo termine andando a vedere cosa combineranno AFM13 e AFM28.

Nel primo caso si potrebbe pensare ad un ingresso sfruttando la situazione attuale, che vede una compagnia quotata bel al di sotto della cassa e, volendo ridure i rischi, pensare ad un uscita prima del rilascio dei dati. Nel secondo caso, qualora si avesse fiducia nella compagnia e nel loro approccio, pensare ad un ingresso con ottica più lunga. 

Sapete che non sono un fan di AFM13, farmaco con ridotta attività come single agent che sta avendo una seconda chance utilizzato assieme a cellule NK che, in questa veste, ha mostrato dati molto positivi nel recente passato. Ma i motivi per essere scettici, al di la dei tassi di risposta stellari mostrati dallo studio dell’MD Anderson Cancer Center che non sto qui a riportare per esteso, non mancano. In primo luogo, se un farmaco non funziona da solo, è molto difficile che lo faccia impiegato in combinazione. I dati di AFM13 da solo possono essere considerati, nella migliore delle ipotesi, difficili da interpretare. Secondo Affimed ha senso impiegare cellule NK assieme ai loro assetti perché sostengono che le cellule immunitarie dei pazienti non sono in grado, data la gravità della malattia e dalle condizioni nelle quali versano, di svolgere il loro compito. Ci sta, ma il problema non è solo quello. I dati incoraggianti di cui vi parlavo provengono da uno studio non controllato e condotto in un unico centro, potranno essere replicati in uno studio più grande e con criteri più restrittivi? Permettetemi di avere qualche dubbio. 

C’è poi AFM28. Anche qui, target interessante (CD123) con qualche problematica alle spalle.

CD123 è un target validato con un farmaco approvato (Elzonris di Stemline Therapeutics) e diversi altri in fase di sperimentazione, anche in fase avanzata. Non solo, è un target che riscuote interesse tutt’ora, come testimonia il fatto che non più tardi di qualche mese fa Gilead ($GILD) ha sottoscritto un accordo con Macrogenics ($MGNX) riguardo a MGD024 (anti-CD123/CD3) ed altri due progetti. Non si parla di cifre folli, perché l’upfront è di $60M, ma di royalties e milestones che potrebbero arrivare a $1,7B, che proprio noccioline non sono.

L’aspetto negativo della vicenda è che in passato assetti rivolti a quel target sono stato oggetti di studi messi in hold o terminati per lo sfavorevole rapporto rischio beneficio (in ordine sparso vi posso citare UCART123 di Cellectis, NJ-63709178 di Genmab in licenza a Johnson & Johnson o XmAb14045 di Xencor in licenza a Novartis). 

 My two cents

 Mi pare evidente che lo snodo cruciale per Affimed passi da AFM24. EGFR è un target validato che richiama anch’esso attenzioni anche oggi, come testimonia l’accordo fra SeaGen ($SGEN) e Lava Therapeutics ($LVTX) di quelche mese fa. Sorvolo sul fatto che SeaGen due o tre cosette su come si sviluppa un anti-CD30 le potrebbe spiegare al mondo intero e che ha scelto Lava scucendo $50M sull’unghia e mettendo su un ipotetico piatto futuro $650M per un assetto preclinico che non va esattamente nella direzione intrapresa da Affimed (si parla di un bispecifico con affinità verso Vγ9Vδ2, ossia cellule T gamma delta). Sorvolo perché in fondo sono le classiche chiacchiere da bar, sapete… donne, motori e cellule gamma delta T.

Tornando a noi, se i dati di AFM24 saranno positivi la piattaforma e la scelta di campo fatta tempo fa verranno visti come una strada percorribile per un futuro radioso, chiaro e molto teutonico, verso il successo clinico e, si spera, economico. Viceversa sarà un ulteriore chiodo piantato in una bara tediosa che rimane tutto ciò di cui la compagnia dispone, in attesa di un nuovo colpo di scena. 

Vale la pena rischiare? 

Mentre vi scrivo Affimed quota $0.66, cifra che riflette tutte le preoccupazioni che vi ho esposto ma anche una situazione generale alquanto deprimente. Credo sia una base interessante sulla quale instaurare una posizione non troppo cospicua per chi se la sentisse di rischiare, sempre tenendo a mente che i miei non sono suggerimenti ma semplici riflessioni. Ora, se volete scusarmi, mi rimetto il giubbotto antiproiettile e vado a bermi un caffè.