Sarcoma: novità da Molmed ($MLM), Threshold ($THLD) e Ziopharm ($ZIOP)

da Cerealkiller | Nov 19, 2012 | Aziende, Molmed, News, THLD | 13 commenti

Per iniziare, nella tabella qui sotto trovate indicazioni tratte dal sito di AIRC.it, il sito dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro. Dategli una lettura, è sufficiente cliccare sulle linguette della tabella per visualizzare il contenuto, tornerà comodo per chiarire alcuni concetti.

Tre compagnie hanno rilasciato alcune notizie riguardi il loro impegno nel fronteggiare i sarcomi, lo scorso weekend. Se guardate il titolo dell’articolo, potrete notare che ho messo le compagnie in ordine in base all’importanza delle novità presentate, dalla minore alla maggiore. Si tratta sempre e solo della mia opinione.

I sarcomi dei tessuti molli nell’adulto sono forme tumorali che compaiono quando le cellule maligne si formano all’interno di un tessuto molle dell’organismo, indipendentemente dalla sede. Tali tessuti sono i muscoli, i tessuti connettivi, i vasi sanguigni o linfatici, i nervi, i legamenti e il tessuto adiposo. Solo la biopsia permette di scoprire di quale tipo di sarcoma si tratta e da quale tessuto ha avuto origine. Metà dei sarcomi si forma a livello degli arti superiori o inferiori, gli altri possono interessare il tronco, la testa, il collo, gli organi interni o il retroperitoneo, ovvero la parte posteriore della cavità addominale, ricca di tessuto adiposo e connettivo.

Quando i sarcomi si formano a livello degli arti, è facile notare la presenza di rigonfiamenti che crescono nel giro di qualche settimana o di qualche mese al massimo e che, in genere, non sono dolorosi. Quando i sarcomi si sviluppano nell’addome i sintomi possono essere molto più vaghi e aspecifici: talvolta possono ostruire il passaggio delle feci provocando blocchi intestinali o indurre sanguinamenti anche a livello dello stomaco. Solo se diventano veramente molto grossi si possono sentire palpando l’addome. Poiché i sintomi sono così generici, spesso i sarcomi vengono diagnosticati precocemente in modo occasionale.

Una volta sospettata l’esistenza di una massa da investigare, il medico prescriverà un esame per immagini. In genere il sarcoma viene diagnosticato con l’aiuto di una ecografia, della TAC o della risonanza magnetica. In tutti e tre i casi è possibile identificare una massa di tessuto abnorme. Ecografia e TAC consentono anche di effettuare biopsie durante l’esame, per confermare al microscopio la natura del tessuto prelevato. Le radiografie classiche sono in genere poco utili, tranne che per le forme polmonari. La PET viene invece usata soprattutto per identificare eventuali metastasi. In generale, il riscontro di una tumefazione dei tessuti molli delle dimensioni di almeno 5 cm di diametro, in sede intramuscolare, deve perlomeno fare sospettare la diagnosi di sarcoma dei tessuti molli. È opportuno dunque in queste situazioni indirizzare il paziente presso un centro di riferimento specializzato che si faccia carico di approfondire l’iter diagnostico e terapeutico.

Una volta individuato il tumore e attribuita la classe di gravità, vi sono varie possibilità terapeutiche. La chirurgia viene quasi sempre presa in considerazione e costituisce il cardine del trattamento delle forme in fase localizzata. L’intento della chirurgia deve sempre essere quello di asportare in toto il tessuto tumorale, circondato da una cuffia di tessuto sano intorno, al fine di diminuire al massimo il rischio di recidive di malattia. Ovviamente questo tipo di approccio è più semplice a livello degli arti, molto meno a livello della cavità addominale. Talvolta, però, se è necessario asportare grandi quantità di tessuto a livello degli arti, insieme a vasi e nervi, si opta per l’amputazione. Oggi questo approccio viene effettuato in meno del 5 per cento dei casi presso i centri di riferimento specializzati, grazie ai progressi delle tecniche chirurgiche e all’integrazione dei trattamenti di tipo chemioterapico e radioterapico che spesso vengono proposti prima della chirurgia nei casi ad alto rischio, al fine di ottenere una riduzione della massa tumorale. Quando la sede può essere irradiata, la radioterapia ha un ruolo importante in questi tumori, quando la sede può essere irradiata, in quanto essa ha infatti dimostrato di ridurre il rischio di ricadute di malattia circa del 50 per cento. Anche la chemioterapia viene usata nei sarcomi dei tessuti molli, anche in fase localizzata, al fine di diminuire il rischio di metastasi. L’efficacia di tale trattamento non è stata purtroppo ancora dimostrata in maniera univoca, quindi attualmente viene proposta solo nei casi ad alto rischio, dopo aver condiviso con il paziente le incertezze presenti e valutati vantaggi ed effetti collaterali. La chemioterapia ha invece un ruolo ben riconosciuto e l’approccio terapeutico è standardizzato nei casi di malattia metastatica.

I sarcomi dei tessuti molli sono tumori piuttosto rari. Esistono alcune forme di sarcoma più comuni e tipicamente circoscritte all’età pediatrica. Il rabdomiosarcoma, per esempio, colpisce ogni anno 4-7 bambini su un milione sotto i 15 anni. Il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli pediatrici differisce in maniera sostanziale da quello dei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto. In generale, nei sarcomi pediatrici è più estensivo l’utilizzo della chemioterapia in aggiunta alla chirurgia, e gli schemi farmacologici utilizzati prevedono farmaci differenti. Negli adulti, secondo i dati forniti dal Progetto Oncologia del CNR, i sarcomi dei tessuti molli colpiscono 2 persone ogni 100.000. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi supera il 90 per cento dei casi se la diagnosi è tempestiva, mentre non supera il 15 per cento dei casi nelle forme che hanno già dato metastasi.

Molmed.

Molmed ha aggiornato i dati relativi alla fase 2 di NGR-hTNF nello studio randomizzato che lo vede impiegato in quattro bracci, sia in monoterapia che in combinazione con doxorubicina. Partendo dal presupposto che lo studio è si randomizzato, ma manca un braccio di controllo, la buona notizia è che il farmaco riporta dati in linea con le attese in merito a quanto già saputo sul meccanismo d’azione: meglio al dosaggio inferiore ed in terapia di combinazione.

Come potete vedere dall’immagine qui sopra, in monoterapia NGR-hTNF non funziona, come tutti i VTA/VDA. Avrei dovuto dire come “quasi” tutti i VTA? Per il momento direi di no.

I dati ad interim per il momento dimostrano che il modo migliore di somministrare il farmaco comporta un trend di sopravvivenza migliore rispetto alle altre tipologie di somministrazione e lo fa in modo statisticamente significativo. Se guardate poi la curva, si separa in modo impressionante e drastico fin da subito.

Nulla o quasi si può però ricavare in termini di efficacia del trattamento.

Threshold (THLD).

Threshold Pharmaceuticals (THLD) ha comunicato dati aggiornati della fase 2 di TH 302 in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, includendo dati di pazienti nei quali il farmaco è impiegato in terapia di mantenimento.

Questo il disegno dello studio: un braccio solo con pazienti non precedentemente trattati e affetti da sarcoma metastatico o localmente avanzato trattati con TH 302 (300 mg/m2 al giorno 1 e 8 per un ciclo da 21 giorni) e doxorubicina (75 mg/m2 al giorno 1) per un massimo di 6 cicli, al termine dei quali i pazienti che hanno ottenuto un controllo della malattia (SD+PR+CR) sono candidati a ricevere TH 302 come terapia di mantenimento (sempre cicli da 21 giorni, 300 mg/m2 al giorno 1 e 8).

I dati:

91 pazienti trattati.
mPFS 6,7 mesi.
Sopravvivenza ad un anno del 73% e a due anni del 44%.
ORR del 36% (manca la suddivisione fra PR e CR).

48 pazienti (il 53%) hanno potuto partecipare all’espansione dello studio nella terapia di mantenimento. Questo significa grossomodo che il tasso di risposta è maggiore o uguale al 53%, visto che alcuni pazienti potrebbero non essere stati eleggibili per la terapia di mantenimento per altri motivi.

I dati:

Numero medio di cicli 4 (il range va da 1 a 30 e ovviamente il conteggio riparte da 1).
mPFS 3,7 mesi.
mOS 18 mesi.
ORR 54% con 5 pazienti entrati con malattia stabile (SD) che hanno raggiunto una risposta parziale ed uno entrato con risposta parziale che ha ottenuto una risposta completa.

5 pazienti (si fa riferimento alla terapia di mantenimento) con eventi avversi di grado 3 che potrebbero essere legati a TH 302, nessun segno di tossicità epatica o renale.

Anche qui, fase 2 senza braccio di controllo, buoni i numeri, ma pochi i pazienti. Il farmaco è attualmente in fase 3.

Ziopharm (ZIOP).

Ziopharm Oncology (ZIOP) invece in fase 3 ci sta da un pezzo con Palifosfamide, la notizia riguarda lo slittamento dei dati dello studio da fine 2012 ad inizio 2013. Per come la vedo io, è un brutto segno.

Durante le analisi della sopravvivenza della fase chiamata PICASSO, dopo un periodo di 33 mesi di follow up la compagna disse di aver ottenuto un tasso di sopravvivenza ad un anno di oltre il 70% e, dato più importante, un tasso a due anni di oltre il 40% per il braccio attivo e del 30% del braccio di controllo, contro il 25% atteso in base alla letteratura scientifica disponibile.

Qui abbiamo una fase 2 randomizzata, con braccio di controllo ed i dati (decisamente positivi) del braccio attivo costituito da Palifosfamide e doxorubicina contro la sola doxorubicina hanno un valore decisamente maggiore rispetto a quelli di Molmed (MLM) e Threshold (THLD). Nonostante questo, i dubbi rimangono. Il fatto che il braccio di controllo abbia fatto meglio del previsto è un rischio che si può ripetere anche in fase 3

Ziopharm ha il vantaggio di aver vissuto l’esperienza in fase 2, questo però per l’andamento della fase 3 conta relativamente poco.

La fase 3 di palifosfamide è uno studio il cui rilascio dei dati è legato al verificarsi di eventi predeterminati. Se i dati arrivano in ritardo, le cause possono essere 3, che sintetizzo qui sotto con un breve giudizio:

Palifosfamide sta facendo meglio del previsto, buon segno per lo studio e la compagnia.
Sia il gruppo di palifosfamide che quello del controllo fanno meglio del previsto, minori possibilità che lo studio abbia successo.
Il braccio di controllo fa meglio del previsto, pessimo segno.

Ci sono in sostanza due possibilità su tre che lo studio registrativo vada male.

Conclusione.

Il sarcoma è una malattia difficile da fronteggiare. Sarebbe meglio dire, anche se non lo faccio mai, “i sarcomi”, visto che ne esistono di diversi tipi. Questo aspetto rende complicato disegnare studi e sviluppare farmaci per tale indicazione ed i risultati finora non sono all’altezza delle aspettative.

Il recentemente approvato Votrient ha mostrato buoni dati relativi alla progressione libera da malattia (fornendo anche interessanti dati legati all’istologia dei tumori trattati nello studio) ma la sopravvivenza, il dato più importante, non ha raggiunto la significatività statistica, pur mostrando un trend in favore del farmaco di GSK (12,6 vs 10,7 mesi).

A mio parere i dati di Molmed sono insufficienti per poter pensare di far avanzare il farmaco in fase 3 per quella indicazione (ammesso poi che trovino i soldi). Il che non significa che il farmaco non funzioni, ma solo che penso che uno studio randomizzato con il dosaggio e la metodologia di somministrazione migliore e con braccio di controllo, sia necessario per verificare quanto sia efficace. Mi piace il disegno della fase 2 di TH 302, con l’espansione dello studio per verificare la possibilità di benefici del farmaco in mantenimento e mi piacerebbe, anche se con i numeri ridotti di pazienti di una fase 2 avrebbe una valenza relativa, un’analisi dei sottotipi di sarcoma.

Detto che la fase 2 di TH 302 ha un disegno interessante e numeri positivi, manca il braccio di controllo. TH 302 ha un meccanismo d’azione interessante ma senza precedenti e l’accordo con Merck è stato siglato in base a dati relativi al tumore al pancreas, non a quelli del sarcoma, già disponibili al tempo anche se non aggiornatissimi.

Non sarei quindi molto ottimista, per lo meno per quanto riguarda i dati futuri sulla sopravvivenza globale, endpoint primario della fase 3.

Non sono ottimista nemmeno per quanto riguarda Ziopharm (ZIOP), come ho avuto modo di spiegare più volte, se lo studio ritarda, spesso è per motivi poco piacevoli per gli azionisti. Ricordate sempre il discorso fatto in precedenza, un tonfo di Ziopharm (ZIOP) aprirebbe una possibilità di entrare in ottica estremamente long molto interessante.

Qui sotto potete trovare una selezione di studi in fase avanza che riguardano anche compagnie quotate, se vi va, date loro uno sguardo.

Rank

Status

Study

Recruiting

Preliminary Efficacy and Safety of INNO-206 Compared to Doxorubicin in Advanced Soft Tissue Sarcoma

Phase:	Phase 2
Sponsor:	CytRx
Primary Completion Date:	December 2013
Study Completion Date:	April 2014

Recruiting

Gemcitabine Hydrochloride and Docetaxel Followed by Doxorubicin Hydrochloride or Observation in Treating Patients With High-Risk Uterine Leiomyosarcoma Previously Removed by Surgery

Phase:	Phase 3
Sponsor/Collaborators:	National Cancer Institute (NCI); Gynecologic Oncology Group
Primary Completion Date:	February 2018
Study Completion Date:

Recruiting

Clinical Trial Of Doxorubicin Versus Trabectedin Plus Doxorubicin In The First Line Treatment Of Patients With Advanced Non Operable And/Or Metastatic Soft Tissue Sarcomas

Phase:	Phase 2
Sponsor:	Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas
Primary Completion Date:	December 2012
Study Completion Date:

Recruiting

Combination Chemotherapy in Treating Patients With Non-Metastatic Extracranial Ewing Sarcoma

Phase:	Phase 3
Sponsor/Collaborators:	National Cancer Institute (NCI); Children’s Oncology Group
Primary Completion Date:	September 2019
Study Completion Date:

Recruiting

A Trial of TH-302 in Combination With Doxorubicin Versus Doxorubicin Alone to Treat Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma

Phase:	Phase 3
Sponsor/Collaborators:	Threshold Pharmaceuticals; Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC)
Primary Completion Date:	June 2014
Study Completion Date:	April 2015

Recruiting

Phase II Study of NGR-hTNF in Combination With Doxorubicin in Patients Affected by Soft Tissue Sarcomas.

Phase:	Phase 2
Sponsor:	MolMed S.p.A.
Primary Completion Date:	December 2012
Study Completion Date:	December 2012

Recruiting

A Study of IMC-3G3 in Soft Tissue Sarcoma

Phases:	Phase 1 / Phase 2
Sponsor:	ImClone LLC
Primary Completion Date:	May 2013
Study Completion Date:	December 2014

Recruiting

Doxorubicin Hydrochloride or Trabectedin in Treating Patients With Previously Untreated Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma

Phases:	Phase 2 / Phase 3
Sponsor/Collaborators:	European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC; Sarcoma Alliance for Research through Collaboration
Primary Completion Date:	December 2012
Study Completion Date:

Recruiting

Combination Chemotherapy With or Without Peripheral Stem Cell Transplantation, Radiation Therapy, and/or Surgery in Treating Patients With Ewing’s Sarcoma

Phase:	Phase 3
Sponsor/Collaborators:	National Cancer Institute (NCI); University Hospitals, Leicester; Children’s Cancer and Leukaemia Group; Societe Francaise Oncologie Pediatrique; European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC; Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie – Germany; Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie – Austria; Swiss Group for Clinical Cancer Research; EBMT Solid Tumors Working Party; Children’s Oncology Group
Primary Completion Date:	December 2011
Study Completion Date:

Recruiting

Evaluation of Side Effects and Relative Activity of Two Chemotherapy Regimens in the Treatment Soft Tissue Sarcoma

Phase:	Phase 2
Sponsor:	University of Michigan Cancer Center
Primary Completion Date:	June 2014
Study Completion Date:	June 2015

Recruiting

Evaluation of Zoledronic Acid as a Single Agent or as an Adjuvant to Chemotherapy in High Grade Osteosarcoma

Phases:	Phase 2 / Phase 3
Sponsor:	Tata Memorial Hospital
Primary Completion Date:	May 2013
Study Completion Date:	August 2013

13 Commenti

Cerealkiller il 21 Novembre, 2012 alle 18:08

Su FOLD sono perfettamente d’accordo con te, la compagnia è veramente interessante ed è quel genere di mercato di nicchia che fa fare soldi… stesso discorso per SRPT che sta ripartendo e che meriterebbe altre quotazioni. Sono due discorsi che meriterebbero un articolo a testa…
Per gufare AMRN… o lo stai già facendo, o non serve farlo… 🙂
alessio il 21 Novembre, 2012 alle 13:54

CYTX è Cytori Therapeutics, seguo anche loro, son più speculativi ma messi bene nel settore stem cells, e poco prima del downside di novembre andavano forte li stavo considerando per un ingresso speculativo.. ma ci sono prezzi migliori in giro.. è quasi tutto molto basso.. io ne ho approfittato per caricare molto nelle azioni in cui credo di più perlomeno nel medio periodo, e sfoltire il portafoglio. avevo preso YMI a 1.54 e l ‘ho data via a 1.66 ma mi è dispiaciuto vorrei rientrare prima possibile, va lenta ma la sua quotazione minima credo sia intorno a 1.8-1.9 quindi a 1.5 si dovrebbe caricare forte per poi uscire e lasciare il gain dentro una volta raggiunta quella quotazione. idem cytrx.. ultimamente poi mi intriga molto FOLD , GSK ha incrementato notevolmente lo stake in questa compagnia, e le big farma quando si muovono cosi.. son da seguire, hanno dati più freschi, tanto più quando invece di fare partnership su ricerche di pipeline comprano direttamente le azioni di tale società. mi sembra un segnale mooooolto bullish 🙂
vedremo.. tanta carne al fuoco.. ho messo via 15k di cash per comprare sui ribassi .. e ovviamente ora risale tutto fantastico 😀 ,tocca che continuo a gufare amarin insomma
Cerealkiller il 21 Novembre, 2012 alle 09:19

Alessio 2 la vendetta… non c’è bisogno del numero, tu e l’altro Alessio avete due gravatar diversi 🙂
per YMI, più che altro avrebbero bisogno di sto benedetto partner e di iniziare la fase 3… si stanno facendo superare da James Bianco, il che è tutto dire…
Per CYTR, mi hai incuriosito… potrei finalmente mettere ordine nella mia testa e chiarire una volta per tutti quel groviglio di nomi e sigle. Come dicevo, i dati di ESMO sono molto buoni, rimane l’incognita sulla prima linea del sarcoma, ma effettivamente capitalizza veramente poco. Se non ricordo male sono stati loro a dare ANX 188 ad Adventrx…
alessio 2 il 21 Novembre, 2012 alle 02:06

eh cytrx mi sembra ad un ottimo entry point e pronto per un rimbalzo … per saltare di palo in frasca.. l’ingresso in YMI del nuovo prof proveniente dal settore oncology di Roche.. è la persona che serviva per sviluppare appieno le potenzialità del loro farmaco? sembra uno con un bel curriculum 🙂 http://finance.yahoo.com/news/ym-biosciences-announces-election-dr-220000161.html
Cerealkiller il 21 Novembre, 2012 alle 00:19

Ciao Alessio, non mi sono dato un target, mi sono solo imposto di non essere ingordo. Ho fissato un limite sotto il quale non scendere e finché corre la tengo… se vale la pena entrare ora? Era già un rischio quando sono entrato io, ora lo è un po’ di più… rimango convinto dell’idea che il giudizio di FDA sia più centrato di quello degli esperti, quindi una scommessa ci può stare. Se entrare subito o attendere qualche presa di beneficio però, non te lo saprei dire…
alessio il 20 Novembre, 2012 alle 22:27

ciao cereal ti volevo chiedere che target ti sei dato per il pullback di DVAX e se vale la pena entrare ora
Cerealkiller il 20 Novembre, 2012 alle 18:02

@Alessio, non parlo mai volentieri di CYTR perché faccio una confusione bestiale con CYTK, CYTX, Cytos e compagnia bella… non sono mai stato un fan accanito di CYTR perché l’ho sempre messa nel calderone di chi sviluppa “me too drugs”, ma devo ammettere che i dati presentati ad ESMO12 sono molto interessanti, anche se il numero di pazienti rimane un grosso limite. Dici che ci si può ragionare sopra?

@Diego, nessuna news, tutto tace…
diego il 20 Novembre, 2012 alle 17:48

Ciao ce real su ama rin ancora nulla se aspettano l orange di dicembre va sotto i 10 dollari sicuro
alessio il 20 Novembre, 2012 alle 16:28

ho posseduto cytrx da gennaio fino a dopo lo split e mollata con buon gain anche se poi ha corso molto di piu prima del ritracciamento. ora galleggia ai minimi, ma ha appena emesso e presenta interessanti insider buyer (tra cui il CEO)
che ne pensate? mi intrigava rientrarci ora…
Cerealkiller il 20 Novembre, 2012 alle 15:13

Non mi risulta… in quel periodo ricordo un analisi ma rivolta alla sicurezza nella quale veniva dato il via libera alla prosecuzione dello studio…
da qui il detto “se tarda è un tordo”… mi piace troppo sto proverbio, devo registrare il marchio…

Se tarda è un tordo (r)(tm)(c)
gugu il 20 Novembre, 2012 alle 13:29

Era un interim analysis se ricordo bene. I dati di sopravvivenza non erano forti ma se li confrontiamo ai dati precedenti della phase2 qualcosa non torna…… I dirigenti Merck ci credono…..
Cerealkiller il 20 Novembre, 2012 alle 10:29

Sono rimasto un po’ indietro con stimuvax… quali dati hanno presentato a marzo? mi pare che siano due fasi 3 ancora blindate… ma vale lo stesso discorso (amplificato) di ZIOP… anzi, invento un proverbio al riguardo:

“se tarda è un tordo”

potrei farne anche un rap… però potrebbe essere interessante come per ZIOP un bel tonfo per guardare oltre… mi pare avessero in mano un PI3k inibitore, ma non ricordo che istotipo…
gugu il 20 Novembre, 2012 alle 08:05

CK cosa ne pensi di Stimuvax di ONTY e MERCK? Non pensi che i dati attesi nel primo trimestre del 2013 potrebbero ribaltare quelli usciti a Marzo 2012? Ai livelli attuali potrebbe essere un buon ingresso……

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