E’ passato più di un anno da quando scrissi “Ziopharm (ZIOP): se vi interessa un titolo per la vostra pensione, leggete qui”, articolo in 3 parti che può essere sintetizzato nel modo seguente: Ziopharm si trova in fase 3 con palifosfamide, io credo che lo studio fallirà e, quando la quotazione sarà scesa di molto, entrerò  sfruttando il fatto che il resto della pipeline non ha nulla a che fare con quel farmaco ed è particolarmente innovativa. Penso sia stato uno degli articoli più riusciti  in termini di contenuti, di riscontro dei lettori e di successo come investimento. Ora  sostituite Ziopharm con Molmed e Palifosfamide con NGR-hTNF ed otterrete il succo di questo articolo che, almeno queste sono le mie intenzioni, sarà sviluppato in almeno due parti, probabilmente anche tre.

Prima di iniziare devo fare una introduzione veloce. Parlare di Ziopharm e di Molmed è ben diverso, se lo si fa qui in Italia. La comunità di azionisti della biotech guidata da Bordignon è molto estesa e fra loro ci sono persone che ho avuto modo di conoscere nel tempo e verso le quali provo stima e amicizia. Capirete bene che la tesi che sostengo non può essere facilmente digerita o condivisa da crede moltissimo in questa azienda ed è azionista da diverso tempo, allo stesso modo spero si capisca che il mio intento non è quello di spaventare nessuno: voglio offrire il mio punto di vista e confrontarmi con chi la pensa diversamente da me.

Chi mi conosce da tempo sa come la penso riguardo Molmed. Io sono fermamente convinto che il futuro della società sia legato allo sviluppo di terapie geniche innovative come TK, non a farmaci come NGR-hTNF che, a mio modo di vedere, ha dimostrato segni di interessante efficacia solo nel tumore al polmone non a piccole cellule ad istologia squamosa (sNSCLC). L’articolo di oggi si occuperà di un’altra indicazione, tratterò i motivi per cui ritengo che la fase 3 di NGR-hTNF denominata NGR 015 produrrà dati negativi nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) in seconda linea.

Ancora qualche premessa, prima di entrare nel merito. Tanto per iniziare, nessuno (me compreso) può sapere se lo studio NGR 015 riuscirà o meno, si possono fare previsioni però. Uno studio registrativo viene di norma condotto dopo aver sperimentato il farmaco in condizioni severe, al fine di migliorare le possibilità di riuscita ed arrivare alla richiesta di commercializzazione da parte degli enti preposti. NGR 015 si trova ora ad un bivio, da una parte c’è il fallimento dello studio, dall’altra la riuscita con futura richiesta di autorizzazione sia in USA che in Europa.

Dal punto di vista dell’investitore una delle strategie più redditizie in ambito biotech è quella dell'”investimento binario”, che punta a massimizzare i guadagni ed a contenere i rischi. Questo tipo di tecnica prevede l’ingresso in un titolo quando questo si trovi nella condizione di dover affrontare un evento che cambierà drasticamente il corso della sua storia, con ovvie ripercussioni sul valore dell’azione. Gli eventi in questione di solito sono relativi ad approvazioni di farmaci o al rilascio di dati di una certa importanza. Molmed ora ha due possibili eventi binari, se non addirittura tre: i dati della fase 3 di NGR-hTNF previsti per dicembre o gennaio, la richiesta di approvazione condizionata in Europa di TK e la richiesta di designazione per Breakthrough Therapy in USA (per chi non ha familiarità con il titolo, tranquilli, me ne occuperò più avanti). Essendo l’evento binario più prossimo quello del rilascio dei dati della fase 3, l’investimento con questa tecnica prevede l’uscita dal titolo prima di dicembre, in sostanza in questi giorni, per non rischiare un esito negativo. Chi decide di affrontare l’evento binario lo fa a suo rischio e pericolo e perché crede nella bontà del farmaco. 

Le statistiche però indicano che solo un farmaco su 10 riesce a superare indenne le 3 fasi normalmente richieste per ottenere l’approvazione ed in ambito oncologico la percentuale scende drasticamente. Sempre dal punto di vista statistico, un farmaco in fase 3 ha il 55% di probabilità di arrivare a chiedere il giudizio dell’ente regolatore per l’approvazione, il che significa (basandoci solo su questo ragionamento) che Molmed ha leggermente più di una possibilità su due di riuscire nell’impresa. Suona come fare testa o croce.

Nel concreto, quali possono essere le possibilità di NGR-hTNF? La mia tesi è che le possibilità siano molto basse e si fonda su 3 motivazioni principali facilmente riassumibili: credo che Molmed abbia sovrastimato i benefici del suo farmaco, sottostimato il valore delle terapie di controllo e, di conseguenza, disegnato uno studio senza la necessaria potenza per mostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto al braccio del placebo.

Ora entriamo nel vivo del discorso.

Come detto precedentemente entro pochi giorni o più probabilmente qualche settimana Molmed rilascerà i dati della fase 3 chiamata NGR 015 che vede NGR-hTNF somministrato assieme alla miglior terapia di supporto versus placebo e la miglior terapia di supporto. Lo studio è randomizzato (1:1), controllato ed in doppio cieco ed ha arruolato pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) con recidiva della malattia dopo un primo trattamento basato sulla somministrazione di Alimta (pemetrexed).

Quello che vedete qui sopra è lo schema del disegno dello studio: l’endpoint primario è la sopravvivenza globale, il numero totale dei pazienti (390) e la tempistica riguardo la chiusura dell’arruolamento, avvenuta nel dicembre 2012. Ad un anno di distanza stiamo per conoscere i tanto agognati risultati dello studio.

Per poter valutare le possibilità di riuscita dello studio occorre andare a vedere come ci si sia arrivati, in parole povere occorre risalire alla fase 2, ossia lo studio chiamato NGR 010. Molmed per questo studio ha messo a confronto due modalità di somministrazione di NGR-hTNF impiegando lo stesso dosaggio, ma a frequenza diversa: per 43 pazienti la somministrazione è avvenuta ogni 3 settimane, per 14 pazienti ammessi in un gruppo successivo il farmaco è stato proposto a cadenza settimanale. L’endpoint di NGR 010 era la progressione libera da malattia, tuttavia lo studio non era previsto di un braccio di controllo, quindi il raffronto è stato fatto solamente fra le due tipologie di somministrazione. Dopo aver valutato i risultati, ed aver seguito le sorti dei pazienti per un periodo piuttosto lungo di follow up, Molmed ha deciso di impiegare il farmaco a cadenza settimanale nella fase 3 NGR 015, ma (diversamente da quanto accaduto in fase 2) di utilizzare altri farmaci in combinazione e non la mono-terapia. Eppure i dati sembravano incoraggianti, se confrontati con lo storico. NGR 010 ha chiuso i battenti con na PFS di 2,8 mesi ed una sopravvivenza (OS) di 12,1 mesi nella popolazione ITT, cioè in tutti i soggetti da trattare, indipendentemente dal tipo di somministrazione impiegata. Mancando il braccio del placebo, Molmed nelle presentazioni più attuali impiega come confronto i dati ottenuti dal più vasto studio registrativo condotto su pazienti affetti da MPM in seconda linea, il fallito VANTAGE 014.

Come vedete, il confronto è impietoso: sia PFS che OS sono raddoppiate rispetto a Vorinostat di Merck. Bene, visto che Molmed impiega VANTAGE 014 per confrontare NGR-hTNF, lo farò anche io.

Tanto per iniziare, due dettagli su VANTAGE 014, fase 3 condotta da Merck che ha randomizzato (1:1) 660 pazienti con MPM in seconda linea di trattamento a ricevere Vorinostat (un HADC inibitore) o placebo. Endpoint primario la sopravvivenza globale. Lo studio è stato disegnato con una potenza dell’80% di individuare un 25% di differenza di rischio (HR=0,83) statisticamente significativa, assumendo una sopravvivenza di 8 mesi per il braccio attivo e 6 mesi per il controllo. Beh, i dati finali li avete visti nella slide presentata da Molmed che si trova qui sopra.

La prima cosa che salta agli occhi è il numero di pazienti. Maggiore è il numero di soggetti arruolati e minore è la possibilità che i risultati dello studio siano frutto di fortuna o di uno squilibrio nella scelta dei pazienti (e di conseguenza del tipo di risposte ottenute). La prova arriva proprio da VANTAGE 014. Merck ha deciso di andare in fase 3 dopo aver osservato un tasso di risposta molto favorevole in fase 1, dato che 2 pazienti su 13 arruolati avevano ottenuto una risposta parziale. Tanto per far paragoni, Molmed ha ottenuto solo 1 risposta parziale (PR) su 54 soggetti. Il risultato ottenuto per aver affrettato i tempi ed azzardato conclusioni troppo ottimistiche è stato il fallimento della fase 3. Ma ha senso paragonare VANTAGE 014 a NGR 010?

Non esistono tantissimi studi che possono essere comparati ad NGR 010, ma fra questi VANTAGE 014 è di certo il più esteso, essendo una fase 3 che ha coinvolto 660 pazienti. Faccio anche io un confronto, iniziando dalle caratteristiche demografiche dei pazienti arruolati, che trovate sintetizzate in questa tabella:

Ho trascritto le informazioni trovate in merito ai due studi, le ho anche ricontrollate, quindi spero di non aver commesso errori madornali.

Non è semplice confrontare le caratteristiche dei pazienti inclusi nei due studi, ma iniziamo dallo stato di salute generale, che nel caso di VANTAGE 014 è espresso in base all’indice Karnofsky, nel caso dello studio di Molmed attraverso il punteggio ECOG. Non sempre si può convertire un punteggio in un altro, ma di certo si può dire che il 56% ed il 50% di ECOG 0, rispettivamente nella somministrazione di NGR-hTNF ogni 3 settimane (3w) ed ogni una settimana (1w), equivalgono ad un punteggio KPS di 90-100%, quindi da questo punto di vista i pazienti arruolati da Molmed sono in condizioni di salute leggermente migliori, anche se questo non può bastare a spiegare un così marcato divario di efficacia in favore di NGR-hTNF.  La prima grande discrepanza riguarda il numero di uomini (intesi come maschi) arruolati, si va da un 63% ad un 57% per 3w ed 1w rispettivamente ad una percentuale dell’86% e dell’81% per il braccio di Vorinostat e del placebo, ossia i due bracci dello studio VANTAGE 014. Sono differenze importanti? Certo che si, visto che gli uomini affetti da MPM vivono meno del gentil sesso. Anche se il fenomeno non è certo nuovo (Steele JP. Prognostic factors for mesothelioma. Hematol. Oncol. Clin. North Am.19(6),1041–1052 (2005)) un recente studio condotto esaminando 702 pazienti affetti da MPM ha dimostrato che in presenza di malattia caratterizzata da istologia epiteliale (e nel notro caso siamo al  79% per Molmed ed all’ 83% per Merck) le donne vivono significativamente più a lungo rispetto agli uomini: 27 mesi contro 16. Arruolare più uomini significa avere una prognosi peggiore, quindi nel confronto Molmed è agevolata ed in questo caso il vantaggio è più consistente.

Esiste anche un ulteriore elemento che può aver avvantaggiato Molmed nell’ottenere dati estremamente positivi con l’uso di NGR-hTNF, e riguarda sempre la scelta dei pazienti inclusi nello studio. Date uno sguardo alle caratteristiche dei pazienti arruolati in NGR 010, suddivisi per modalità di dosaggio:

Nell’immagine potete vedere le caratteristiche dei pazienti coinvolti da Molmed nello studio NGR 010. La presentazione da cui proviene quest immagine è stata effettuata ad ESMO 2009 (Abstract # 9011). Potete trovare il documento intero sul sito di Molmed.

Come potete osservare ho sottolineato due aspetti che ritengo piuttosto interessanti: il primo è che fra i pazienti arruolati c’erano tanti soggetti che avevano già sperimentato un tasso di controllo della malattia in prima linea, precisamente il 68% ed il 71% rispettivamente per la somministrazione 3w ed 1 w. Altro aspetto degno di nota  è che il 67% ed il 64% hanno sperimentato in prima linea una PFS maggiore di 6 mesi. Quanto conta questo aspetto?  A mio modo di vedere è determinante. Qui il raffronto non posso farlo con VANTAGE 014, poichè non ho trovato i dati necessari (quando uno studio riesce  si trova di tutto, quando fallisce tutto viene insabbiato, ma ne riparliamo più tardi), ma fortunatamente si può fare un esempio molto interessante con una fase 2 piuttosto recente.

In una fase 2 che ha visto 45 pazienti con una età media di 69 anni, maschi per il 73% ed un tasso di risposta in prima linea del 22% la somministrazione di acido valproico e doxorubicina dopo il fallimento di almeno una linea terapeutica contenente platino. I risultati sono stati una PFS di 2,5 mesi ed una OS di 6,7 mesi. Tutti e due i dati sono inferiori a quelli ottenuti da Molmed in fase 2, ma quello che è più interessante è che la sopravvivenza è stata testata sia per i pazienti che in prima  linea hanno ottenuto una risposta sia per quelli che non l’hanno ottenuta. La differenza? 16,7 mesi per i primi e 4,5 mesi per i secondi. In base a questi dati, risulta facile ipotizzare che un numero di pazienti maggiori con risposta in prima linea porti ad un vantaggio in termini di sopravvivenza in uno studio su soggetti in recidiva della malattia.

Altro esempio arriva da una fase 2 su soggetti ritrattati con pemetrexed (da solo o con platino) che dimostra che soggetti che in prima linea hanno ottenuto una PFS maggiore di 12 mesi (noi abbiamo solo i dati a 6 mesi) sperimentano una PFS in seconda linea di 5,5 mesi contro i 2,5 di chi ha avuto una PFS minore di 12 mesi in prima linea.

Fino a questo punto gli elementi che ho riscontrato possano inficiare i dati della fase 2, quelli su cui si è basata la decisione di proseguire con lo studio registrativo sono:

• basso numero di pazienti, nessuno dei quali risponde in toto alle caratteristiche della fase 3; solo 14 si avvicinano ai criteri di NGR 015 in base alla modalità di somministrazione, ma sono stati trattati con il farmaco in mono-terapia.
• fase 2 condotta senza randomizzazione vs controllo.
• dati probabilmente distorti da un numero basso di maschi arruolati, da pazienti con ECOG 0 o comunque in condizioni migliori di quanto fosse lecito attendersi e da soggetti che hanno ottenuto in prima linea tassi di risposta più alti del normale.

Non è finita qui, ma per il reso dovrete attendere la seconda parte dell’articolo che sarà online appena Molmed risponderà ad una mail che ho inviato loro settimana scorsa. Nel frattempo, visto che la teatralità mi scorre nelle vene, vi lascio con una immagine che riguarda VANTAGE 014. Come vi dicevo qualche riga più su, non è semplice trovare materiale quando uno studio fallisce, anche in questo caso è stato difficile, ma alla fine ce l’ho fatta:

Vediamo se qualcuno nota qualcosa di strano nel grafico e fornisce una ulteriore spiegazione del fatto che NGR 010 e VANTAGE 014 non sono assolutamente comparabili in termini di risultati, ma potebbero esserlo dal punto di vista dell’eccessiva fretta ne passare in fase 3. La risposta arriverà nella parte 2…