Ho ricevuto molte richieste riguardo Ziopharm, a seguito degli articoli nei quali ipotizzavo un crollo della compagnia ed un potenziale livello di ingresso nel titolo a causa dello scivolone. L’evento si è avverato e la quotazione è passata da 5,13$ a 1,7$. Non mi occuperò oggi di questo aspetto però, lo farò fra qualche giorno. Oggi mi interessa vedere come quanto accaduto alla compagnia possa riguardare Molmed e Cytrx, altre due società interessate a questo ambito di sperimentazione. Comincio con queste, ma ce ne sarebbero altre, a cominciare da Threshold (THLD) ed AVEO Pharmaceuticals (AVEO). Settimana scorsa Ziopharm (ZIOP) ha sorpreso tutti (ed in particolar modo i propri azionisti) lasciando che un comunicato stampa illustrasse i risultati del fallimentare PICASSO III che vedeva palifosfamide impegnato nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli nella prima linea di trattamento:

ZIOPHARM Oncology, Inc. (Nasdaq:ZIOP), a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of new cancer therapies, announced today that its Phase 3 trial of palifosfamide (ZIO-201) for the treatment of metastatic soft tissue sarcoma in the first-line setting (PICASSO 3) did not meet its primary endpoint of progression-free survival (PFS). The study’s independent data monitoring committee (IDMC) has recommended that patients be followed for overall survival (OS), the study’s secondary endpoint, however the Company does not expect to continue follow up for OS. Palifosfamide was well tolerated, with a safety profile in combination with doxorubicin observed in the study comparable with other palifosfamide clinical trials in soft tissue sarcoma. Full data from PICASSO 3 will be submitted for publication in a scientific journal.

Ora, il grassetto l’ho aggiunto per evidenziare l’unico aspetto fondamentale della PR, quattro righe che ben fanno capire cosa sia Ziopharm ora, anche se qualche indizio ve l’ho già fornito nei precedenti articoli. I concetti di base sono:

1. Palifosfamide non funziona (scusate la brutalità)
2. Nonostante sia stato raccomandato a Ziopharm di monitorare i dati per quanto riguarda la sopravvivenza, la compagnia se ne frega (anche qui, scusate la brutalità)

Del secondo aspetto mi occuperò in separata sede, qui intendo solo rimarcare che Palifosfamide non è di alcun interesse per la nuova Ziopharm, quella di Randal J. Kirk.  L’idea che si disinteressino di monitorare a sopravvivenza è un atto riprovevole ma testimonia come Kirk voglia indirizzare il corso della sperimentazione a totale vantaggio della sua creatura, Intrexon. Se ricordate gli articoli precedenti, vi avevo già parlato di come il magnate del biotech considerasse Ziopharm un’incubatrice per i prodotti di Intrexon e quale fosse la considerazione che aveva di palifosfamide.

Molmed ed il sarcoma.

Molmed sta testando il coniugato NGR-hTNF in diverse condizioni, fra le quali i sarcomi dei tessuti molli. Nel caso specifico sta conducendo una fase 2 randomizzata nella quale i pazienti vengono suddivisi in 4 possibili gruppi:

1. NGR-hTNF basso dosaggio 
2. NGR-hTNF alto dosaggio
3. NGR-hTNF basso dosaggio e doxorubicina
4. NGR-hTNF alto dosaggio e doxorubicina

Per quel che ne sappiamo finora, il terzo gruppo, cioè NGR-hTNF basso dosaggio e doxorubicina, è quello che ha dimostrato la maggior efficacia. NGR-hTNF funziona meglio quando impiegato a 0,8 mcg/m² ed in combinazione. Se il secondo aspetto era già noto in base all’esperienza maturata su altri composti analoghi, la questione del dosaggio è più intrigante, per quanto sia frutto di un’analisi retrospettiva su due studi in fase 1 e solo su 60 pazienti complessivi. I dati ricavati indicano una correlazione fra l’alto numero di ricettori circolanti del tumor necrosis factor (TNF) ed una prognosi peggiore, viceversa il basso dosaggio del farmaco ed il basso numero di ricettori circolanti dopo il trattamento hanno permesso di ottenere benefici maggiori in termini di progressione libera da malattia. Questo, aggiunto alla correlazione fra i brividi durante l’infusione ed una maggior efficacia del farmaco, è distante dal concetto di utilizzo di un biomarker, ma potrebbe aiutare a comprendere meglio il meccanismo d’azione del farmaco di Molmed e dei vascular targeting agent (VTA) in generale. Il risultato riscontrato nell’analisi ad interim della fase 2 su pazienti affetti da sarcoma è coerente con l’ipotizzato meccanismo d’azione del farmaco targato Molmed, e questo è tutto quello di cui si può discutere oggi in termini di efficacia. Non è poco, ma nemmeno molto. Dati concreti sui quali ragionare saranno disponibili presumibilmente a fine anno, dato che lo studio sta proseguendo l’arruolamento solo nel braccio di cui vi ho parlato poche righe fa, braccio che ha mostrato un vantaggio in termini di progressione libera da malattia statisticamente significativo. Sebbene però Molmed nel proprio sito indichi come la fase 2 in corso come uno studio randomizzato e “vs standard of care” (vedi immagine qui sotto), le cose non stanno così.

L’immagine è presa dal sito di Molmed e descrive il disegno dello studio come randomizzato ed open label, il che è verissimo. Non è però “vs standard of care” in quanto non c’è un braccio di controllo e la doxorubicina viene impiegata in combinazione con NGR-hTNF. Non sono riuscito trovare indicazioni diverse in merito.

Riprendendo i dati dell’analisi ad interim si può cercare di fare qualche supposizione.

La scelta dei colori rende un po’ complicato valutare il grafico, ma la prima curva, quella con il comportamento peggiore è quella del basso dosaggio di NGR-hTNF come singolo agente. Un po’ meglio fa l’alto dosaggio, ma i risultati migliori si hanno in terapia di combinazione.

Se date uno sguardo al grafico noterete come i peggiori risultati in termini di sopravvivenza si hanno con il farmaco di Molmed senza doxorubicina ed al dosaggio più basso. Come singolo agente ma ad alto dosaggio le cose migliorano, pur in un quadro ancora negativo. Questo però sembra in antitesi rispetto a quanto osservato altrove, ossia che un dosaggio più basso di NGR-hTNF comporti un maggior beneficio, come in effetti accade quando il farmaco targato Molmed viene somministrato assieme alla doxorubicina. L’analisi ad interim è stata effettuata arruolando 12 pazienti per ogni braccio e sebbene la differenza nel trend sia a favore della combo con NGR-hTNF a 0,8 mcg/m² in modo statisticamente significativo, il comportamento del farmaco in monoterapia può far sorgere qualche dubbio sulla reale significatività di questo studio. L’espansione da 48 a 96 pazienti a favore del braccio più performante non avrà poi il confronto con un braccio di controllo e l’eccessiva frammentazione dei pazienti in regimi diversi renderà improponibile un’analisi sui diversi tipi di sarcoma. Quest’ultimo è un aspetto che non può più essere trascurato, visto le recenti esperienze di farmaci come Votrient e Palifosfamide, ma di questo parlerò più avanti.

CytRx: pronta la fase 3, ma per quale linea?

Come Molmed, anche CytRx ha un notevole interesse nella sperimentazione dei sarcomi. Di loro ho già parlato tempo fa, su indicazione di Alessio, ma per un aspetto diverso, anche se decisamente importante: i dati stellari di Aldoxorubicin in pazienti pesantemente pretrattati.

CytRx ha condotto una fase 1b/2 nella quale pazienti con diverse forme di tumore solido sono stati trattati con il farmaco in questione, ossia un coniugato doxorubicina – EMCH, laddove quest’ultimo acronimo rappresenta la porzione che va a legarsi con l’albumina nel sangue. Il concetto che sta alla base del farmaco è quello di poter fornire molta più doxorubicina (farmaco usato nelle più svariate forme tumorali) pur mantenendo un livello di tossicità sopportabile. I dati della fase 1b/2 di cui vi parlavo sono stati così incoraggianti da spingere la compagnia a pianificare l’inizio di una fase 3 che dovrebbe iniziare nel secondo trimestre del 2013, evento che però si potrebbe anche procrastinare in attesa dei dati di una ulteriore fase 2, sempre nel trattamento dei sarcomi, questa volta però in prima linea. CytRx può ragionevolmente sostenere uno studio registrativo, due diventerebbe complicato, in assenza di partner.

Rispetto a Molmed, CytRx ha un notevole vantaggio: propone una versione modificata e (nelle loro intenzioni) migliori del farmaco che viene correntemente impiegato nel trattamento dei sarcomi, cioè la doxorubicina. Mentre per la compagnia italiana l’impiego di NGR-hTNF può comportare un beneficio se impiegato congiuntamente alla doxorubicina che difficilmente possiamo stabilire sia ora che alla fine della fase 2 nella quale i farmaci sono impiegati, con CytRx sarà più semplice fare un confronto, per quanto questo sia sempre da considerare in ottica di fase 2 ed in aperto. In poche parole, a Molmed manca un controllo, mentre nella fase 2 di aldoxorubicin in prima linea ci sarà un braccio con il farmaco di CytRx ed uno con il controllo, ossia la doxorubicina. Ad oggi tuttavia ci si può solo esprimere sulle linee di trattamento successive e sul razionale che sta dietro il farmaco ma questi concetti verranno ripresi in un successivo articolo sulla compagnia, visto che più la guardo e più mi intriga, ma oggi voglio comunque accennare qualcosa.

Due sono gli aspetti che rendono il farmaco di CytRx interessante in questo caso. La parentela con il trattamento standard nel caso dei sarcomi e l’idea di legarsi all’albumina, procedimento ampiamente validato (seppur in una forma differente) da Abraxane di Celgene in diverse forme tumorali quali quella al polmone ed al seno e più recentemente nel tumore al pancreas, dati per i quali TH 302 e Threshold (THLD) hanno patito le pene dell’inferno. 

Molmed & CytRx, la concorrenza si è fatta meno spietata?

Venendo meno la possibile concorrenza di Palifosfamide (ovviamente sia in prima linea che nelle successive) verrebbe subito in mente che la concorrenza sia meno agguerrita. Credo che sia evidente il contrario, la concorrenza è agguerrita ed ha recentemente (da ESMO allo scorso marzo) mietuto due vittime illustri: Ifosfamide e Palifosfamide.

Lo stesso Votrient di GSK e di recente approvazione non ha saputo andare oltre un aumento della progressione libera da malattia, mentre la sopravvivenza è rimasta praticamente invariata. I sarcomi sono una classe talmente eterogenea che trattarli nel loro insieme sta portando a continui fallimenti. Se per votrient si può parlare di un mezzo fallimento, un po’ peggio ha saputo fare ridaforolimus di Ariad (ARIA)/Merck, mTOR inibitore che in altri ambiti ha mostrato dati molto incoraggianti.

Fare di tutta l’erba un fascio può essere un vantaggio solo, a mio modesto avviso, per CytRx ed il suo aldoxorubicin, vista la natura del farmaco. Dal punto di vista dell’investitore però, sarei ottimista riguardo il buon esito delle fasi 2 in corso di Molmed e di CytRx. Molmed ha il compito più semplice, visto che nessun raffronto diretto con doxo è previsto dal disegno. L’impatto di dati positivi sarà inferiore, suppongo, ma i rischi sono più bassi nel caso di un confronto con la sola letteratura scientifica.

Il problema è la tempistica, sia per una compagnia che per l’altra.

Inizio con un breve riepilogo (che poi altro non è se non un modo di sperimentare nuovi layout per le tabelle che userò nei report)  delle società coinvolte in studi inerenti i sarcomi:

Questi sono gli studi i cui risultati andranno ad intersecarsi da qui ad un anno, con conseguenze che si ripercuoteranno le une sulle altre. Per avere una vaga idea di come muoversi, è utile fare una tabella nella quale sintetizzare anche le varie tempistiche:

Come potete vedere il terzo trimestre di quest’anno è un periodo piuttosto caldo. Un eventuale passo falso di TH 302 potrebbe agevolare sia Molmed che CytRx, visto che i meccanismi d’azione dei farmaci sono completamente diversi. Molmed ha il problema della concomitanza possibile riguardo i dati dello studio registrativo di NGR-hTNF nel mesotelioma (potrebbero esserci anche i dati della fase 2 del farmaco nella stessa indicazione ma in mantenimento). Io, francamente, ripongo poche speranze in quella fase 3. Ritengo che sia stata concepita su dati poco rappresentativi e che un farmaco simile in monoterapia non abbia alcun senso. Dovesse avverarsi questa ipotesi (badate bene, è solo la mia opinione) un ingresso finalizzato ai dati delle fasi 2 nel carcinoma ovarico e nei sarcomi potrebbero essere un buon colpo.

Per quanto riguarda CytRx, fatta salva la promessa di tornare sulla compagnia a breve, un ingresso a questi livelli con una posizione iniziale mi pare un’opzione da considerare. L’azienda capitalizza poco ed ha già mostrato dati molto positivi in un (ristretto, per carità) numero di pazienti. Il target del farmaco principale è validato e la doxorubicina rimane lo standard in numerosi trattamenti.

Ultimo aspetto. CytRx sta formalmente trattando uno SPA con la Food and Drugs Administration per la fase 3 che presumibilmente inizierà nella seconda metà del 2013. Non vedo di cosa si debba discutere, a dire il vero. L’endpoint quasi sicuramente sarà la progressione libera da malattia, obiettivo già ampiamente accettato per quanto riguarda il sarcoma. Certo è che un ritardo nel concordare lo SPA mi farebbe pensare a quanto scrissi tempo fa a proposito di YM Biosciences (YMI), ossia che il motivo fosse legato ad un potenziale partner o acquirente che fosse interessato a gestire in prima persona la fase 3.

Se avete seguito il portafoglio virtuale, se eravate azionisti o semplicemente lettori di questo blog ricorderete che poco dopo la compagnia è stata acquistata da Gilead.