Il processo ai vertici dell’Eternit ha rivelato una verità difficile da credere: nella stanza dei bottoni tutti sapevano che la lavorazione dell’amianto avrebbe potuto condannare a morte chi respirava le polveri che venivano generate, destinato a sviluppare il mesotelioma pleurico.

Il mesotelioma è un tipo di tumore che può manifestarsi anche a distanza di vent’anni dalle prime esposizioni, un killer silenzioso, un cecchino nascosta sotto le foglie. La prognosi è, purtroppo, infausta e le terapie disponibili poche, soprattutto in seconda linea.

Molmed parte anche da qui.

Ok, devo dire che faccio molta fatica a parlare di Molmed, in parte perché si trova più materiale per le compagnie americane che per quelle europee, in parte perché girando per i vario forum ho visto molta gente preparatissima cimentarsi nel raccontare di questo titolo. Non è che abbia paura di fare figuracce, ma se posso evitare è meglio. Portate quindi pazienza e se scrivo qualche fesseria, non abbiate timore a farmelo notare.

Ok, non sto a fare la storia della compagnia e non ho intenzione di parlare della questione San Raffaele a meno ché non possa riguardare la conduzione degli studi clinici. Molmed ha ragione di esistere per due motivi, uno è il programma di sviluppo di terapie geniche e l’altro è NGR-hTNF.

Oggi cominciamo con una breve introduzione e affrontando il secondo aspetto, per la questione relativa alle terapie geniche: di TK ho già scritto, ma tornerò sull’argomento quando parlerò dell’accordo con Glaxo Smith Kline.

Dunque, Molmed ha due prodotti in fase 3 di sperimentazione:

• TK, una terapia che consente il trapianto di midollo fra pazienti parzialmente compatibili per il trattamento delle leucemie ad alto rischio.
• NGR-hTNF, per il trattamento del mesotelioma pleurico avanzato in seconda linea in pazienti già trattati con Alimta.

La compagnia italiana quota 0,45€ e capitalizza meno di 100M€ al momento della scrittura di questo articolo, poco per avere due fasi 3 in corso? Adesso vediamo…

NGR-hTNF, farmaco dal nome assurdo se ce n’è uno, è sicuramente l’aspetto della pipeline di Molmed con più valore economico, naturale che attorno al suo sviluppo futuro graviti gran parte del valore dell’azienda. Il farmaco è coinvolto in una notevole serie di sperimentazioni e molte altre si sono già concluse, se diamo uno sguardo ai trial chiusi, a quelli aperti che non arruolano e a quelli che lo fanno, possiamo accorgerci di una piccola curiosità che potrebbe anche spiegare un mistero più grande, cioè perché Molmed non ha ancora un partner nonostante le due fasi 3. Perché con un farmaco in fase avanzata nessuna grande compagnia si è ancora fatta avanti in modo concreto?

NGR-hTNF è stato testato in diversi tumori solidi, ma la parte più corposa dei trial riguarda il polmone, mercato con potenzialità, purtroppo per i malati, enorme. Oltre alla fase 3 alla quale ho accennato prima il farmaco è coinvolto in 10 fasi 2, quattro di queste ancora aperte all’arruolamento di pazienti, sei invece ancora attive ma con arruolamento chiuso. In mancanza di dati da fase 3 il modo migliore per valutare un farmaco in sperimentazione è rifarsi alle fasi 2 e quelle che meglio caratterizzano il prodotto sono quelle randomizzate con un braccio di controllo. Ora, delle 6 fasi che non arruolano più, secondo voi quante sono randomizzate con un braccio di controllo? Zero, nessuna. Le quattro che invece arruolano? Tutte. Mi pare evidente che queste ultime ci daranno un’idea un po’ più precisa di quanto valga il prodotto.

Dicevo che il focus primario del farmaco riguarda le neoplasie polmonari, carcinoma non a piccole cellule (NSCLC), a piccole cellule (SCLC), e mesotelioma.

Iniziamo coi dati della fase 2 in pazienti con NSCLC. Lo studio ha visto pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio IIIb/IV) stratificati per istologia squamosa e non, oltre che per punteggio ECOG (che indica lo stato di salute del paziente, tumore a parte… più è basso e più il soggetto è sano) da 0 a 1, suddivisi in due bracci:

A) Chemio standard + NGR-hTNF.

B) Chemio standard. Cisplatino + gemcitabina per istologia squamosa e cisplatino + alimta per quella non squamosa.

Endpoint primario dello studio la progressione libera da malattia (PFS). 64 i pazienti valutabili, 32 per braccio, con caratteristiche simili alla baseline (in pratica vuol dire che i due bracci sono comparabili) con una leggera ma maggior presenza di ECOG 1 nel braccio A (11 vs 9). Per quanto concerne gli eventi avversi di grado 3/4, a livello generale sono stati del 23% vs 34%, testimoniando la tollerabilità di NGR-hTNF rispetto alla chemio standard.

Per quanto riguarda l’efficacia, nei 48 pazienti con istologia non squamosa (24+24 pazienti) la PFS a 8 mesi è stata del 38% per il braccio A, quello del farmaco di Molmed più la chemio, contro il 18% della chemio soltanto. Il controllo della malattia è stato del 51% nel braccio A e del 21% in quello B. I 16 pazienti con istologia squamosa (8+8 pazienti) hanno ottenuto 2 risposte parziali (PR) 5 stabilizzazioni della malattia (SD) ed una progressione della malattia (PD) nel braccio A, 1 PR 4 SD e 3PD nel braccio B.

Dai dati emerge la necessità di attendere il completarsi dell’arruolamento dei 102 pazienti previsti per includere un numero sufficiente di soggetti con istologia squamosa visto il tasso di controllo della malattia osservato negli 8 inclusi nei dati presentati lo scorso ASCO. Sette su otto con controllo della malattia è un risultato stellare, ma deve essere confermato con più pazienti.

Altra fase 2 presentata ad ASCO 2011 questa volta open label con un unico braccio e 28 pazienti con SCLC trattati con NGR-hTNF e doxorubicina. Va detto che in questo caso i pazienti non erano chemo-naive ma avevano ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, 16 pazienti platino resistenti (con progresso della malattia entro tre mesi dal termine del trattamento precedente) e 12 platino sensibili (oltre i 3 mesi). Anche in questo caso la tossicità legata al farmaco è stata ridotta ad eventi di grado 1-2, comunque transitori.

Il tasso di controllo della malattia è stato del 55% ed ha compreso 6 risposte parziali (PR) e 9 stabilizzazioni della malattia (SD). La progressione libera da malattia mediana è stata di 3,2 mesi, ha raggiunto i 6,3 mesi nei pazienti con PR e i 4,1 mesi in quelli con SD. La sopravvivenza (OS) ad un anno è stata del 34% mentre quella a sei mesi del 49%.

I pazienti con platino resistenza hanno fatto registrare 2,7 mesi di PFS e 27% di OS, i platino sensibili 4,1 mesi e 42% di sopravvivenza. Il dato interessante è che nei pazienti con NLR (cioè rapporto fra neutrofili e linfociti) minore di 4 il tasso di sopravvivenza ad un anno è stata quasi 5 volte maggiore (48% vs 10%) rispetto ai pazienti con NLR maggiore di 4 (p=0.01) e la OS di 8,4 mesi contro 4,6 mesi.

Anche qui i numeri sono scarsi ma qualche indicazione sul come procedere la si può trovare ed è interessante.

Nella seconda parte mi occuperò dello sviluppo clinico nel mesotelioma, e di altri aspetti legati allo sviluppo dei farmaci ed ai dati che ci attendono in questo 2012 che potrebbe essere importantissimo per la biotech italiana, nel frattempo mando una mail a Molmed nella speranza che possano fugare alcuni dubbi che mi sono sorti nel corso della ricerca su questo articolo.

Sarà, spero, una questione di pochi giorni.