Merrimack (MACK) ha definitivamente ammesso che la fase 2 di MM 121 in pazienti con carcinoma ovarico platino resistenti non ha centrato l’endpoint primario. Non è che la notizia sia di per se sorprendente, visto che ad una prima analisi ad interim era già emerso che difficilmente l’esito sarebbe stato positivo, ma sufficiente a causare un crollo della quotazione.
Mi incuriosisce la reazione del mercato alla notizia, considerando che il -18% fatto registrare mi pare una reazione smodata in mancanza di dati più esaustivi. Certo è che la giornata rosso sangue che ha coinvolto l’intero settore non ha aiutato la causa di Merrimack, ma anche mettendo in conto questa attenuante mi risulta difficile comprendere fino in fondo quello che è successo. Non esisteva possibilità che lo studio terminasse bene, viste le premesse il massimo a cui si potesse puntare era un vantaggio risicato al costo di un dato statisticamente inutile.
Merrimack a questo punto si trova a capitalizzare 280 milioni di dollari, cifra che di norma potrei considerare abbastanza bassa in considerazione del fatto che la compagnia può contare su una cassa di notevole entità. Lo scorso giugno infatti, in pancia avevano circa 60 milioni di dollari, ai quali si deve aggiungere il maxi finanziamento ottenuto con l’emissione di nuovi titoli che ha fruttato 125 milioni di dollari.
280 milioni di capitalizzazione, tuttavia, rischiano di essere ancora troppi in virtù del fatto che la fase 3 di MM 398 fallirà. Chiaramente si tratta solo della mia opinione, ma di motivi per essere ottimisti ve ne sono pochi.
L’ultima volta che vi parlai di Merrimack vi dissi che il fallimento poteva essere già scontato nella quotazione, vedendo ciò che è successo dopo aver comunicato i dati di MM 121 comincio a pensare che potrebbe non essere così. Comincio a credere che ci sia ulteriore spazio verso il basso.
Andiamo con ordine.
Merrimack sta lavorando alacremente alla determinazione dei biomarker giusti per selezionare i pazienti dei futuri studi di MM 121. Nel worst case scenario in cui MM 398 dovesse fallire in fase 3 e dalle rimanenti fasi 2 di MM 121 non se ne dovesse cavare nulla, potrebbero tornare comodi…
Merrimack ha annunciato che non si è riscontrata nessuna differenza in termini di progressione libera da malattia (PFS) fra i pazienti del braccio attivo e quello del controllo, ai quali è stato somministrato paclitaxel. Se da una parte l’hazard ratio (HR) nell’intera popolazione dello studio è risultato essere uguale a 1, Merrimack sostiene di avere individuato un sottogruppo di pazienti (circa un terzo degli arruolati) definito da due biomarker e che per i pazienti che soddisfano queste due caratteristiche l’HR è uno strabiliante 0,37. Merrimack ha precisato che lo studio di biomarker era già parte integrante della realizzazione della fase 2 e questo da un maggior peso al dato che ci viene fornito, anche se il più assoluto riserbo viene mantenuto in merito al tipo di biomarker del quale si sta parlando. Senza sapere quindi le caratteristiche di questi biomarker e considerando che il vantaggio della terapia combinata rispetto al controllo si verifica quando vi è la presenza di tutti e due i biomarker, risulta parecchio complicato tradurre il tutto in un possibile disegno per una fase 3. Per avere maggiori dettagli sui possibili criteri di inclusione di uno studio registrativo occorrerà attendere il nuovo anno, periodo nel quale presumibilmente conosceremo anche il destino di MM 398 oltre che i risultati della fase 2 di MM 121 nel trattamento del tumore al seno. La coincidenza potrebbe aprire uno scenario interessante per investitori votati alla speculazione, o per chi comunque crede nella bontà del resto della pipeline.
MM 398 si trova in fase 3 nel trattamento del carcinoma pancreatico in pazienti con una terapia a base di gemcitabina alle spalle. Lo studio si chiama NAPOLI-1 e vede i pazienti randomizzati in 3 gruppi:
- MM 398 (irinotecano incapsulato)
- MM 398 con 5- fluoro-uracile (5-FU ) e leucovorina
- Fluoro-uracile ( 5-FU ) e leucovorina
Lo scopo dello studio è verificare se MM 398 (da solo od in combinazione) può estendere la sopravvivenza dei pazienti rispetto al trattamento di controllo. Il primo dubbio sull’utilità del farmaco deriva da una semplice costatazione, l’irinotecano (farmaco di cui MM 398 dovrebbe essere una versione più efficace) non ha particolarmente brillato quando investigato in monoterapia nella seconda linea di trattamento su pazienti con carcinoma pancreatico e, a mio parere, MM 398 non è superiore all’irinotecano quando impiegato da solo.
In una fase 2 che ha coinvolto 124 pazienti con carcinoma gastrico in fase avanzata (non si tratta quindi di una comparazione perfetta, ma è per rendere l’idea) MM 398 non si è dimostrato superiore ne all’irinotecano ne a docetaxel sia in termini di PFS che di sopravvivenza (OS). Ritengo sia piuttosto probabile che la combo MM 398 /5-FU/leucovorna possa fare meglio del solo MM 398, ma che faccia meglio del controllo è un altro paio di maniche.
Altro motivo che mi fa rimanere scettico (per impiegare un eufemismo) è che il braccio contenente MM 398 in combo con 5-FU e leucovorina è stato aggiunto come espansione della fase 3. In poche parole non era previsto nel disegno originale dello studio registrativo:
Merrimack Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq:MACK) announced today that it has expanded the global Phase 3 study of MM-398 versus an infusional regimen of 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (folinic acid) (LV) in patients with metastatic pancreatic cancer where a gemcitabine-containing regimen has failed. The study has been expanded to include an additional arm which combines MM-398 with 5-FU and LV. The Phase 3 study, called NAPOLI-1 (NAnoliPOsomaL Irinotecan), is scheduled to begin enrollment on the amended protocol in July. MM-398 is a novel, stable nanoliposomal encapsulation of the conventional chemotherapy irinotecan. MM-398 is designed to optimize the delivery of irinotecan by extending the duration of circulation in the body and preferentially activating the drug within the tumor to achieve higher levels of the active drug, SN-38. “We believe that expanding the trial will greatly enhance the design and our long term ability to favorably impact patients with this terrible disease,” said Eliel Bayever, M.D., a Vice President at Merrimack and the medical director for MM-398. “Physicians have increasingly been utilizing combination treatments for patients with second line pancreatic cancer if they feel that the patient is well enough to tolerate more aggressive treatment. We are responding to that trend with this enhanced design.” NAPOLI-1 is a global, randomized, open label Phase 3 study. The protocol amendment enlarges the study population by 135 patients, calling for a total enrollment of 405 patients equally randomized across the three arms: MM-398 as a monotherapy and MM-398 in combination with 5-FU/LV compared with the shared control arm of 5-FU/LV.
L’unico motivo che mi do per spiegare un simile cambio è la scarsa fiducia nel farmaco, visto che ipotizzare uno scenario più favorevole,ad esempio che la compagnia volesse sfruttare la possibilità di aggiungere MM 398 in una combo conosciuta per facilitare la penetrazione nel mercato dopo l’approvazione, farebbe sorgere la domanda: perché non pensarci prima?
Altro aspetto poco confortante, i dati sono in leggero ritardo. Come sapete bene se leggete da tempo il blog, se i dati di uno studio che ha un obiettivo misurabile in un’unità di tempo (PFS ed OS tipicamente) ed i dati tardano ad arrivare, è molto probabile che lo studio stia andando male. Regola #6 di CK. Merrimack inizialmente prevedeva di rilasciare i dati della fase 3 per fine 2013, ora la data è slittata ad un probabile 1Q14. Ah, non vi ho detto un’altra cosa: lo studio è in aperto, il che significa che tutti sanno quale farmaco stanno assumendo.
Come si può notare dall’immagine presa dall’ultima presentazione della compagnia, la fase 2 di MM 121 veniva già considerata ad estremo rischio fallimento da Merrimack, valutazione nata sulla base dell’analisi ad interim.
Ma voglio andare oltre: anche ammesso poi che lo studio riesca (cosa della quale dubito fortemente) rimane aperta la questione riguardo quanto MM 398 possa dimostrarsi superiore al generico irinotecano. A mio modesto avviso MM 398 non è superiore in termini di efficacia e non si differenzia nemmeno in termini di tollerabilità.
Merrimack a luglio ha comunicato di aver dato il via alla fase 2 di MM 111 nel trattamento in seconda linea di pazienti con carcinoma gastrico avanzato suddividendo i pazienti in base al livello di espressione di HER2. I pazienti riceveranno MM 111 con Herceptin e paclitaxel oppure i soli Herceptin e paclitaxel, endpoint primario la PFS. I dati in questo caso sono attesi per 2H14. Due sono gli aspetti importanti: in primo luogo i dati arriveranno dopo che MM 398 ed MM 121 avranno dimostrato il loro vero valore, in secondo luogo lo studio è disegnato con un criterio piuttosto logico ( a differenza di quanto visto in passato riguardo Merrimack).
MM 111 ed MM 121 impiegando i biomarker potrebbero essere un interessante investimento nel caso il valore della compagnia sprofondasse in seguito al fallimento del fase 3. Al momento gli aspetti più interessanti rimangono la fase 2 di MM 121 nel trattamento del tumore al seno ER/PR+, che dovrebbe generare dati a breve e la combo MM 302/MM 111 in pazienti con cancro al seno con alta espressione HER2 che non sono qualificati per essere trattati con le terapie esistenti.
Mi soffermo poco su MM 111 perché c’è poco da dire in mancanza di dati più corposi, ma come ho avuto modo di dirvi in altre occasioni, occorre prestare notevole attenzione quando si parla di anticorpi bi-specifici, poiché c’è la fondata possibilità che a breve ne sentiremo parlare sempre più spesso.
Ma con la spada di Damocle di MM 398 e visti i recenti insuccessi, probabilmente è il caso di attendere che passi la tempesta.