Circa un mese fa, in un articolo intitolato “Merrimack ($MACK): il peggio potrebbe non essere alle spalle, ma non tutto è perduto” sostenevo che la fase 3 di MM 398 sarebbe fallita, ma che il resto della pipeline poteva giustificare un certo ottimismo. Ad oggi ci sono due interessanti novità e tutte e due confermano la mia ipotesi. La prima notizia è servita a far salire il titolo in modo significativo ed è che la nuova tempistica prevede il rilascio dei dati dello studio NAPOLI-1, ossia la fase 3 di MM 398 nel trattamento in seconda linea del carcinoma pancreatico, nel secondo trimestre del 2014. Si tratta del secondo slittamento della data, inizialmente  prevista per fine 2013, poi spostata al primo trimestre del 2014 ed ora al secondo. La regola numero 6 di CK prevede che lo slittamento in un trial che abbia un endpoint primario che si esprima in unità di tempo comporti il fallimento nella maggior parte dei casi, qui siamo al secondo slittamento. Ma perché la quotazione allora è salita? Perché si è diffusa la sensazione che il prolungamento dello studio sia attribuibile ad una più lunga sopravvivenza dei pazienti trattati con il farmaco di Merrimack.

Lo studio ha 3 bracci, 2 di questi vedono dosato MM 398, quindi è statisticamente probabile che uno di questi due stia andando meglio del previsto? Inoltre, essendo uno studio in aperto, è possibile che le voci siano più che semplice rumore i fondo e che qualcuno conosca già il risultato?

In realtà la questione è leggermente più complicata.

Dei 3 bracci dello studio, uno impiega MM 398 in monoterapia, uno assieme al trattamento comparatore, ossia 5-FU e leucovorina. Il braccio contenente la combo è stato aggiunto successivamente alla stesura del disegno dello studio e, mia opinione, questo sula base di una mancata convinzione nell’efficacia del farmaco da solo. In fase 2 però i risultati sembravano incoraggianti visto che il 50% dei 40 soggetti arruolati aveva raggiunto un controllo della malattia ed una sopravvivenza mediana di 5,2 mesi nella popolazione ITT. Lo studio in questione, tuttavia, era in aperto e senza controllo.

Il farmaco in quella circostanza era dosato da solo al dosaggio di 120 mg/m2, nella fase 3 ora viene impiegato in questo modo:

Nel braccio ad agente singolo il dosaggio e la frequenza di somministrazione sono le stesse della fase 2, nel braccio della combo il dosaggio e la frequenza no, sono in funzione del trattamento con 5 Fu e leucovorina. PEP 02, ossia MM 398 è stato testato in fase 1 assieme a 5 FU e leucovorina in 16 pazienti con tumori in fase avanzata. In quella occasione si stabilì che il dosaggio massimo doveva essere di 80 mg/m2 e si verificarono 2 risposte parziali, una in un paziente con tumore dello stomaco ed una in un paziente con tumore al seno. Come vi ho detto la scorsa volta, in una piccola fase 2 nel trattamento del tumore allo stomaco MM 398 ha già dimostrato di non essere superiore ne a docetaxel ne ad irinotecan, farmaco del quale dovrebbe essere una evoluzione. Le possibilità che il farmaco di Merrimack dimostri un comportamento differente in una indicazione difficile come quella del tumore al pancreas in seconda linea sono piuttosto basse, per usare un eufemismo.

Altro aspetto riguarda il fatto che, essendo uno studio in aperto, le voci riguardanti un vantaggio dovuto a MM 398 siano fondate. Lo si diceva anche di Vical ed Allovectin, visto che lo studio era in singolo cieco. Anche in quel caso i dati precedenti non autorizzavano l’entusiasmo ed anche in quel caso ipotizzai un fallimento dello studio. Allora ebbi ragione, con MM 398 e Merrimack la giuria sta ancora dibattendo.

Se i dati della fase 3 fossero stati diffusi i questo periodo, e fossero stati negativi come ipotizzo, il black friday che si celebra oggi negli USA sarebbe stato un buon momento per fare shopping su Merrimack? A mio modo di vedere si, ma se il primo slittamento della diffusione dei dati poteva cambiare marginalmente una ipotesi di investimento basata sul fallimento della fase 3 e sulle speranze del resto della pipeline, l’ulteriore è di certo una scocciatura, visto che lo sviluppo di MM 121, dopo una serie di infortuni, comincia ad ingranare.

Pochi giorni fa Merrimack ha annunciato di aver ottenuto risultati positivi in 2 studi che vedevano coinvolto l’anticorpo anti-HER3. Nel primo caso il farmaco di Merrimack era coinvolto in uno studio randomizzato, controllato ed in doppio cieco in pazienti con tumore al seno metastatico con recettori estrogeni (ER) e progestinici (PR) positivi  ed HER2 negativo. MM 121 è stto somministrato in combo con esamestano e valutato vs il solo esamestano per determinare se l’aggiunta comportasse un aumento della progressione libera da malattia. I dati suggeriscono che un vantaggio ci sia, visto che nei 118 pazienti randomizzati si è osservato un trend in favore del braccio contenente l’anticorpo di Merrimack, anche se l’endpoint dello studio non è stato raggiunto (ossia un HR, o rapporto di rischio, inferiore a 0,5). Quello che più è interessante dei dati diffusi è che in alcuni pazienti identificati da biomarker (si parla di circa 1 paziente su 3 valutabili) l’HR è stato notevolmente più basso: 0,32. Ancora più interessante è il fatto che stiamo parlando sempre dei due biomarker misteriosi già identificati nella fase 2 del tumore all’ovaio.

Il secondo studio riguarda MM 121 con paclitaxel nella stessa tipologia di pazienti con recettori estrogeni (ER) e progestinici (PR) positivi  ed HER2 negativo ma come terapia neo-adiuvante. In questo caso lo studio è in aperto, anche se randomizzato e controllato. I pazienti i quali è stato somministrato il farmaco di Merrimack e paclitaxel hanno ottenuto un tasso di risposta patologica (pCR) del 10,8% contro un tasso del 3,3  % ottenuto con il solo paclitaxel. In questo caso l’aspetto più importante, in mancanza di altri dati sui quali ragionare, è che la pCR è stata recentemente sdoganata come un possibile endpoint surrogato per ottenere un’approvazione accelerata. Sebbene la possibilità di impiegare  il tasso di pCR come endpoint sia già un fatto conosciuto da diverso tempo per quanto concerne il cancro al seno (era stato oggetto di una direttiva dell’ente regolatore nel 2012), lo scorso marzo la FDA ha tenuto un meeting incentrato proprio su quel tipo di misurazione e sull’impatto nella terapia adiuvante del cancro al seno. Se da una parte quindi il tipo di misurazione sembra idoneo, più difficile è determinare un livello oltre al quale si possa considerare la pCR predittiva per un miglioramento clinico significativo. In altre parole, il 10,8% di Merrimack sarebbe sufficiente? Quel’è l’asticella da superare?

MM 121 ha mostrato di essere poco efficace in mancanza di un biomarker ma, in particolari popolazioni i benefici sembrano essere ben superiori ai rischi. Per il prossimo anno sono attesi i dati nel trattamento del tumore al seno triplo negativo ed i dati di MM 398 arriveranno nel secondo trimestre. Un po’ complicato far combaciare le scadenze…