Rimanete concentrati sul testo, per favore. Il giorno 180 si avvicina per Cell Therapeutics a falcate che non esito a definire giornaliere.

Eh, sarà la mancanza di sonno.

Ricomincio. Oggi i temi all’ordine del giorno sono due, sperando che nessuna news disturbi il mio programma, come accaduto con quella mezza novità di settimana scorsa. Il primo e più importante, per capire dove andremo a finire, è il motivo per il quale JB ha interrotto la sperimentazione del pixantrone prematuramente. Il secondo invece…

Il secondo dopo, alla fine.

Ok, la fase 3 si chiama PIX 301 o EXTEND e riguarda l’uso di pixantrone come unico farmaco in pazienti con NHL aggressivo, recidivi e refrattari. Il PIX 301 inizia nel 2004 e conta di arruolare 320 pazienti in 18 o al massimo 24 mesi. Ovviamente non andrà così. 45 mesi dopo il trial chiude gli arruolamento a 140 pazienti, il 44% dei previsti.

Un passo indietro, al termine della fase 2 CTIC e FDA si incontrano per raggiungere un accordo comune su come impostare la fase successiva. Giungono ad un accordo, il cosiddetto SPA. Lo SPA prevede che il trial arruoli 320 pazienti e che 2 analisi vengano condotte, una di futilità dopo che 40 pazienti avrebbero effettuato due cicli di trattamento ed una ad interim per l’efficacia a metà arruolamento, cioè 160 pazienti. Con lo stop all’arruolamento, in pratica, a l posto dell’analisi ad interim si è effettuata un analisi completa dei dati di tutto il trial, un’analisi ad interim su un campione ridotto.

Con FDA, ai tempi di disegnare lo studio clinico, CTIC ha concordato di utilizzare il numero di risposte complete e non confermate (CR/CRu) come endpoint primario. Dell’efficacia ne parlerò in una prossima puntata, oggi vediamo cosa c’è sotto la questione dello stop.

Nel febbraio 2009 il database viene chiuso e si procede con le analisi e si passa alla NDA.

Torniamo indietro.

Nel marzo del 2008 CTIC comunica a FDA l’intenzione di fermare la fase 3, la motivazione è la lentezza dell’arruolamento dei pazienti, nessun problema di sicurezza o di efficacia. CTIC, prima di stoppare il trial non ha contattato FDA per chiedere loro consigli su come proseguire, il che ha comportato che JB perdesse lo SPA. CTIC questo non lo ha mai comunicato agli azionisti, con la scusa di non aver mai ricevuto alcuna comunicazione da FDA… sta di fatto che ad un certo punto nelle loro PR  i ragazzi di Seattle iniziano a parlare di “provided guidance” anziché di SPA. Non commento che è meglio.

Comunque, da un comunicato dell’epoca, è il 6 settembre 2007 da redorbit.com:

SEATTLE, Sept. 6 /PRNewswire-FirstCall/ — Cell Therapeutics, Inc. (CTI) (MTAX: CTIC) announced today that following discussions with the U.S. Food and Drug Administration (FDA) regarding its EXTEND (PIX301) trial for patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) the Company has decided to conduct a full analysis of the trial instead of an interim analysis as previously planned. The decision was based in part on the Agency’s guidance that a primary endpoint analysis of less than the initially-projected 320 eligible patients could be acceptable for New Drug Application (NDA) submission if it is able to demonstrate a statistically significant (p<=0.05) difference between treatment arms. In addition, the FDA agreed that randomized safety data from the RAPID (PIX203) study (CHOP-R vs. CPOP-R) could be used to support the EXTEND results in an NDA submission for pixantrone.

Leggete la prima parte in neretto, sembra che FDA abbia dato una direttiva, la “guidance” di cui vi parlavo prima.

Ok, se 140 pazienti sono stati arruolati in 45 mesi, con quel ritmo di circa 3 pazienti al mese, per arrivare a 160, cioè all’analisi ad interim, sarebbero bastati 6 mesi in più. JB non ha voluto aspettare, ne è valsa la pena? Perché non ha voluto attendere ancora 6 mesi?

Iniziamo a chiarire perché così pochi pazienti sono stati arruolati, a detta di CTIC.

1. I medici americani e dell’Ovest Europa preferiscono terapie multifarmaco o cure palliative, invece di un singolo agente.
2. I criteri di inclusione nello studio clinico troppo restrittivi, che rendevano difficile trovare pazienti idonei.
3. La necessità che i pazienti fossero ECOG minore o uguale a 2.

Poor accrual occurred worldwide, but was most evident in the United States where only eight patients were enrolled, despite the opening of 28 U.S. sites. […]

An additional concern is whether this trial’s results are generalizable to the U.S. population, as only eight U.S. patients were enrolled.

[…] the results are not clearly generalizable to the U.S. population, as the U.S. had especially poor accrual of only eight patients. U.S. patients were generally more heavily pre-treated and none of the CR/CRus occurred in the U.S.

finendo per esprimere la posizione di FDA, che si tramuterà nella bocciatura ed il consiglio di rifare una nuova fase 3, il PIX R:

In light of this very poor accrual of U.S. patients, likely due to physicians’ preference for combination regimens over single-agent therapies, in conjunction with a total absence of CR/CRus among the few U.S. patients who actually did receive single-agent pixantrone, we are left to ask whether the applicant should consider further studies of pixantrone as part of a combination regimen prior to an initial approval.

ne riparlerò quando discuteremo l’efficacia, il succo è che solo 8 americani, più trattati rispetto alla media sono stati inclusi nello studio e nessuno di loro ha ottenuto una risposta dal trattamento con pixantrone o con l’agente comparatore.

Visto che uno dei problemi citati da James Bianco era il fatto che i medici preferiscono terapie combinate, FDA suggerisce di condurre un trial di quel genere.

Come è finita la votazione dell’ODAC, credo che lo ricordiate tutti, un cappotto che non dimenticheremo come, personalmente, non dimenticherò l’inadeguatezza nel rispondere di Cell Therapeutics. Messi al muro, davano l’idea di pensare, ci ho provato, mi è andata male.

Conclusione e poi passo al farmaco del 180° giorno.

L’idea che tutti si sono fatti è quella che Cell Therapeutics abbia stoppato il trial perché in quel momento i dati le davano ragione. Si tratta di un’accusa forte, chiaro, ma la sensazione è che non abbiano voluto rischiare che con un numero di pazienti superiore il numero di CR/CRu diventasse poco significativo e che abbiano tentato la mossa per anticipare i tempi di approvazione, risparmiare denaro e presentarsi con un 20% di CR/CRu. Tre piccioni con una fava insomma.

La fava, vi lascio immaginare chi sia.

Ora, cos’è sta storia del farmaco del 180° giorno? Quasi sicuramente nulla. Il 180° giorno del CHMP si avvicina, questione di settimane ed un ennesimo punto di snodo della saga di Pixantrone verrà affrontato, la LoOIs.  Quello precedente fu quello della LoQ del 120° giorno, ed in quel periodo Cell Therapeutics annunciò la licenza di Tosedostat, grafico… ehm slide up please

Vedete il balzo di marzo. Nella baca di yahoo dedicata a CTIC la sempre interessante Fatamilù, prima di sapere della notizia di Tosedostat, ipotizzò che la salita fosse in relazione alla LoQ, in particolare che si fosse venuto a sapere che le domande di EMEA non avrebbero rappresentato uno scoglio insormontabile. Dopo il comunicato tutti (io compreso) accantonammo l’idea di Fatamilù (ora Stregacattivissima) come fantasia. Rimane però suggestiva, visto che ci avviciniamo alla LoOis e che James Bianco ha tempo fa più volte detto di essere in trattativa con un’azienda europea che si occupa di immunoterapia, per ottenere in licenza un loro farmaco.

SEATTLE, 26 maggio 2011 — Cell Therapeutics, Inc.’s (“CTI”) (NASDAQ: CTICD ed MTA:

CTIC) ha annunciato oggi di aver identificato, in conformità alla propria strategia di pipeline

dichiarata in precedenza, un’opportunità potenziale di acquisizione, ovvero un farmaco

candidato di fase II in corso di sperimentazione nel campo dell’immunoterapia tumorale.

Oh, se vi state chiedendo quale razza di analfabeta abbia scritto le parole in corsivo riportate qui sopra, si tratta di Cell therapeutics… penso abbiano usato il traduttore di Google, vi risparmio il resto.

Arriverà sto farmaco? Tosedostat a marzo ci fece più che raddoppiare la quotazione, ora le condizioni sono molto simili, stessa capitalizzazione, stessa attesa per il CHMP…