Tante domande oggi. Vediamo se caviamo anche qualche risposta. Pixantrone in Europa, 180 giorno, il 2011 sta per finire. Quindi…

Se la fase 3 aveva tutte quelle lacune, se la FDA ha già bocciato il farmaco, che speranze ci sono che EMA approvi?

Il farmaco è sempre lo stesso, no?

Che speranze ci sono per il Pix?

Iniziamo a chiamarlo Pixuvri? EMA al posto di EMEA?

Oggi è mercoledì, parliamo di Cell Therapeutics, e di come in Europa le cose non siano poi così messe male.

Tanto per cominciare ricordiamo quali sono state le domande che il CHMP ha formulato all’azienda di Seattle. In buona sostanza le questioni sono sempre le stesse, da una parte il comitato vuole sapere le circostanze dello stop del trial EXTEND e se qualche tipo di analisi sia stata condotta ad interim, prima del blocco degli arruolamenti. L’altra questione è relativa al come lo studio possa rappresentare la popolazione di malati europea e le caratteristiche dei trattamenti precedenti degli arruolati.

Perché James Bianco ha chiuso prima il trial, che poi è la domanda che tutti si fanno, e la questione geografica.

Le risposte sono state fornite, saranno state convincenti?

Ho ricordato, nelle puntate precedenti, che degli 8 pazienti americani nessuno raggiunse una CR/CRu, in Europa invece una ci fu fra i pazienti reclutati nell’Ovest del continente. Per dimostrare al CHMP che questo studio internazionale può adattarsi alla situazione europea Cell Therapeutics può contare sul fatto che uno dei criteri di stratificazione dello studio era proprio la regione geografica di appartenenza. E’ vero che la maggior parte delle risposte vengono dall’Est (e dal resto del mondo) ma pur sempre di Europa si tratta, ed ha il suo peso.

Altro fattore che contribuisce alla causa di CTIC e che può essere messo in campo per l’approvazione Europea è l’uso compassionevole del farmaco.

Vediamo se è possibile fare un conteggio approssimativo di quanti europei possano aver ricevuto il pixantrone.

Se consideriamo il periodo da maggio 2009 ad oggi, a 3,1 pazienti al mese (è la media dell’arruolamento del pix 301) per 29 mesi fa 90 pazienti… prima di presentare ad EMA la richiesta sono 16 mesi… quindi una cinquantina di pazienti… questo cozza con quanto riferito da Barabino e soci a febbraio 2010 (su esplicita richiesta telefonica), cioè che circa un centinaio di pazienti fossero satti trattati col pix… quindi o il dato era sbagliato o il pix in combo viene già utilizzato o ancora il tasso di arruolamento in Europa è maggiore della media del pix 301. L’ultima mi sembra l’ipotesi più credibile.

L’uso compassionevole concesso se:

a) il medicinale sia gia’ oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici gia’ conclusi di fase seconda;

b) i dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla lettera a) siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull’efficacia e la tollerabilita’ del medicinale richiesto.

MINISTERO DELLA SALUTE

DECRETO 8 maggio 2003

Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica.

(GU n. 173 del 28-7-2003).

Il compassionevole serve, quando sono state escluse o esaurite le altre soluzioni possibili, per fornire all’ammalato farmaci efficaci in tempi brevi. Non li deve nemmeno pagare personalmente (esiste un fondo apposito presso il ministero della Salute)

Il vantaggio per lo sponsor (nel nostro caso Cell Therapeutics) è di far conoscere il farmaco presso gli oncologie di portarsi avanti col lavoro, accorciando i tempi di farmacoviglilanza ai quali andrebbe in contro dopo l’approvazione. Non solo, può essere anche utile nel caso di applicazioni off label.

Non conosco i dati dell’uso compassionevole e Cell Therapeutics non ha mai risposto alle mie richieste in merito, di sicuro il numero di pazienti va ad aggiungersi a quello della fase 3 e aiuta a caratterizzare la popolazione anche dal punto di vista dei trattamenti precedenti, in prima e seconda linea.

Andiamo avanti.

Il pix 301 si presentava ad FDA come il più ampio trial su pazienti NHL aggressivo, recidivo e refrattario, difficile fare un confronto con altri farmaci:

Fra questi, gli ultimi due possono servire come  paragone, anche se molto forzato. Tutti e due sono comunque trial ad un unico braccio e la ORR varia da 27 al 31% con una durata della risposta attorno ai 9 mesi. Vediamo i dati del pix 301 (lo so che sono frutto di uno studio bacato, son diversi mercoledì che lo ripeto)

Questa è la OS:

e l’ORR vs braccio di controllo:

la ORR dal trial di supporto:

Anche se ci sono questioni statistiche e di conduzione del trial che ne minano la credibilità, che il Pixantrone sortisca degli effetti, che abbia una sua attività, mi pare evidente (lo hanno riconosciuto anche FDA  e diversi membri dell’ODAC).

Ci sono alcuni elementi che possono aver influito sulla scelta di FDA che al CHMP non interessano?

La perdita dello SPA in America è stata una questione piuttosto imbarazzante, ma non penso abbia influito sulla decisione di rimandare al mittente la richiesta di approvazione. Comunque potrebbe essere stato un fattore, che in Europa non avrebbe peso.

Padzur ed il suo ODAC? Sebbene Padzur, meglio conosciuto come Cancer Czar, abbia cominciato a sparare a zero contro il pix 301 praticamente al minuto zero dell’ODAC, la posizione di FDA era già chiara dalla pubblicazione del materiale per il meeting (chi investe su eventi binari già lo sa, per gli altri, l’evento binario nel caso dei meeting come l’ODAC non è il meeting, ma la pubblicazione del materiale). Certo che la posizione degli esperti non ha aiutato. Comunque in Europa non avrebbe peso.

vediamo come il CHMP potrebbe valutare il pixantrone, aldilà della sua efficacia (esistente) e della sua tossicità (presente anch’essa, e questo è il limite più grande del farmaco).

L’indicazione per la quale Cell Therapeutics chiede che il Pixantrone venga approvato è quello che generalmente viene definito “unmet medical need”, diciamo un’esigenza medica insoddisfatta. In soldoni, serve una terapia e serve nel tempo più breve qualsiasi. Ovviamente deve anche essere efficace.

Faccio due esempi di necessità da soddisfare e di come queste siano state trattate da FDA ed EMA. Prima una premessa, EMA è statisticamente più severa di FDA, almeno lo era fino a qualche anno fa.

Primo esempio, Intermune (ITMN).

Esbriet (pirfenidone) poteva essere il primo farmaco disponibile negli USA per il trattamento della IFP, malattia che colpisce circa 200mila persone negli Stati Uniti e in Europa, con 30mila nuovi casi ogni anno in USA ed EU. La malattia ostacola l’espansione dei polmoni durante la respirazione e quindi l’ossigenazione del sangue, fino a provocare la morte per insufficienza respiratoria nella maggior parte dei soggetti. Attualmente, non esiste terapia specifica approvata per il trattamento di questa malattia né negli Usa né in Europa. I pazienti vengono trattati con farmaci sintomatici, ossigenoterapia e, come ultima spiaggia, sottoposti a trapianto polmonare,se sono giovani e in condizioni tali da sopportare l’intervento.

Il PADAC (analogo dell’ODAC) votò in modo non unanime per l’approvazione ma FDA lo bocciò. Chiariamo, un endpoint in una delle fasi 3 non era stato centrato, il PADAC si mostrò molto dubbioso sulle fasi 3 condotte da Intermune ma in molti votarono si solo perché il farmaco mostrava di funzionare (come il pixantrone) ed in Giappone era già approvato. Uno degli esperti disse che votava si all’approvazione solo per evitare che la gente si imbarcasse in voli della speranza per il Giappone…

In questo caso il PADAC si è mostrato tanto disponibile quanto ostile è stato l’ODAC per Cell Therapeutics.

FDA ha poi bocciato il farmaco… che in Europa è stato approvato. Quanto ha contato il fatto che, anche con degli studi non convincenti, ci fosse bisogno di una terapia che pareva funzionare? Io credo tanto.

Secondo esempio Gentium (GENT).

Il farmaco, defibrotide per il trattamento della malattia veno occlusiva epatica (VOC epatica). Usato come compassionevole, in USA la domanda di autorizzazione è stata ritirata perché FDA ha contestato la completezza dei dati presentati dalla compagnia, in Europa è stata accettata la MAA e concessa l’approvazione accelerata (il CHMP decide in 150 giorni anziché 210). Quanto ha contato il compassionevole e la necessità di una terapia efficace? Io dico molto.

Quindi, in Europa sarà più facile dimostrare come il farmaco possa agire sulla popolazione locale dato il compassionevole, inoltre sarà più semplice fornire informazioni sui trattamenti precedenti. Questo per quanto riguarda la questione geografica e, spero, anche per quanto riguarda l’efficacia del farmaco.

I punti deboli sono la cardiotossicità e comunque la gestione della fase 3.

Io credo che il pixantrone verrà approvato, anche se non sarà una passeggiata gli assegno un 60% di possibilità.

Merry pixmas!