Quando ho deciso di includere Geron (GERN) nel portafoglio biotech mi sono accorto di un aspetto decisamente curioso. Come i più vecchi lettori ricorderanno, la compagnia era già entrata a far parte del portafoglio in passato, molti però non si saranno accorti che anche in quel caso l’ingresso si era verificato a metà marzo. Se le idi di marzo nel 2013 non furono portatrici di guadagni futuri la colpa fu solo mia e della mia impazienza, dato che il titolo poi esplose letteralmente, come si può notare dal grafico qui sotto:

Ora, tutta la salita del titolo dopo il primo ingresso me la sono persa a causa della mia negligenza e di poca pazienza, quindi siete legittimati a nutrire dubbi sull’opportunità di seguirmi anche questa volta. Ne avreste tutti i motivi. Oggi vi spiego il mio punto di vista, magari poi deciderete di tenerne qualcuna o, se ne avevate prese in carico alcune prima del crollo potreste decidere di mediare e provare a vedere quanto è veramente profonda la fossa che FDA ha scavato per Geron. Torniamo al marzo del 2013, al momento del primo ingresso. A quei tempi Geron aveva deciso di puntare tutto su Imetelstat ma ancora era indecisa sulla strada da perseguire, avendo testato il farmaco sia in tumori solidi (nel caso specifico la partita era ancora aperta per il tumore al polmone) sia nel trattamento della trombocitemia essenziale (ET), considerata una prova di concetto importante prima di avventurarsi nella sperimentazione verso la mielofibrosi. Già a quei tempi quindi Geron aveva un database abbastanza consistente di dati relativi alla tollerabilità del farmaco e già allora era evidente che la funzionalità del fegato fosse influenzata da Imetelstat. In particolare, visto che quello che preoccupa maggiormente FDA è relativo allo studio sulla ET, il 90% dei pazienti hanno sperimentato un innalzamento dei valori degli enzimi del fegato rispetto alla baseline:

Come vedete dalla tabella qui sopra nella maggior parte dei pazienti si sono verificati aumenti di ALT/AST di gradi 1 o 2, quindi moderati, mentre i 2 pazienti che hanno sperimentato l’evento al grado 3 hanno visto regredire il fenomeno semplicemente riducendo il dosaggio di Imetelstat. Cosa importante, nessun paziente ha dovuto interrompere lo studio a causa di problemi legati all’aumento degli enzimi e nessun serio danno al fegato è stato osservato durante lo studio, tuttavia in molti soggetti si è assistito ad un aumento della bilirubina e della fosfatasi alcalina (ALP) che, sebbene siano sempre stati di moderata intensità, hanno accompagnato i pazienti durante tutto il trial. FDA ha chiesto, finora verbalmente, a Geron di fornire dati relativi alla funzionalità epatica dei pazienti che hanno terminato lo studio, unitamente a quelli di altri soggetti compresi in sperimentazioni di Imetelstat condotte da altri istituti, come nel caso della Mayo Clinic e dello studio sulla mielofibrosi. Quanto tempo ci vorrà prima che Geron riesca a trasmettere tutte le info a FDA? Potrebbe essere questione di diversi mesi.  

Ala luce di questi fatti, ha avuto senso entrare subito dopo la nefasta notizia? Io credo di si ed il discorso vale anche per chi ha avuto necessità di mediare un precedente ingresso.

Ora, che si siano verificate anormalità a livello di LFT (test di funzionalità epatica, per noi italiani) è un aspetto che Geron ha riscontrato in tutti gli studi condotti, compresi quelli nei tumori solidi al polmone ed al seno, ma con diversa frequenza. Che FDA sia preoccupata non tanto degli episodi acuti quanto di quelli di grado 1 e 2 non sminuisce il problema, ma riconducendo il tutto al nocciolo del discorso, ossia al rapporto beneficio/rischio, è lecito attendersi che la situazione si risolva in modo magari lento ma positivo.

Imetelstat ha, come punto di forza, la presunta capacità di curare la mielofibrosi (MF). Dico presunta perché è ancora in fase di sperimentazione, ma i primi cenni di efficacia sono davvero interessanti. I nuovi JAK inibitori come Jakafi, momelotinib e pacritinib si occupano dei sintomi più eveidenti e, nel caso di Jakafi, questo comporta anche un beneficio in termini di sopravvivenza. Imetelstat fa, paradossalmente, il contrario. Cura la malattia (o almeno, questo sembrerebbe) avendo però minore impatto su certi sintomi, come l’ingrossamento della milza. La durata e la magnitudo delle risposte ottenute con Imetelsat è qualcosa che ancora non si era visto nei nuovi trattamenti in fase di sperimentazione, quindi dal punto di vista del rapporto di cui si diceva prima, un minimo di rischio in più potrebbe essere concesso.

Lo studio sulla MF è condotto alla Mayo Clinic otto la guida del dottor Tefferi, ossia di colui che ha avuto per le mani la sperimentazione di Jakafi e Momelotinib. La Mayo sta testando (o sarebbe meglio dire stava, visto l’hold)  il farmaco anche in pazienti con leucemia e sindromi mielodisplastiche (MDS) e sarà interessante avere dettagli anche da loro riguardo le problematiche sollevate da FDA. Se ben ricordate poi, l’arruolamento dello studio della Mayo su pazienti con MF è stato stoppato lo scorso gennaio. Ebbene, su questo punto la compagnia è stata chiara, la decisione non è stata in nessun modo legata a problemi come quello di cui discutiamo oggi. Geron però non conosce i dettagli dello studio, da quel punto di vista, il piano originario era di portare lo studio ad ASH. Possimao fidarci dell’esperienza della Mayo Clinic in tal senso? Possiamo dedurre che se ci fossero stati evidenti problemi nel trattamento dei pazienti non ci sarebbe stata espansione in altre indicazioni? Io credo di si.

Due sono gli aspetti che invece rendono l’investimento rischioso. Il primo è decisamente materiale, è un problema concreto, diciamo. Credo sia estremamente complicato e laborioso andare a pescare i pazienti usciti dallo studio per verificare la loro funzionalità epatica. Geron può contare sui dati relativi ai soggetti mentre sono inclusi negli studi (e comunque, sempre riferiti agli aspetti più acuti dell’evento), questo si, ma per chi è uscito il discorso è ben diverso.

Il secondo aspetto è più sottile. Non molto tempo fa Baxter ha scelto Pacritinib e Cell Therapeutics come partner. La mia idea è che lo scopo dell’accordo sia più legato ad altre indicazioni che non la MF, ma non si può escludere che abbia saltato Imetelsat perché avesse visto qualcosa che non gli andava a genio…