Infinity (INFI) sta iniziando a chiarire agli investitori quali siano i programmi per il futuro, sia per quanto riguarda il faramco di punta IPI-145, sia per IPI-443. L’atto è dovuto poiché finora la missione principale, ossia smarcarsi in modo netto da farmaci con simili attitudini ma in fase di sviluppo più avanzata come Idelalisib e Imbruvica (ex Ibrutinib), è fallita. Senza girarci troppo in giro, nell’ambito del trattamento della leucemia linfatica cronica (CLL) IPI-145 rimane dietro Imbruvica, nel campo del linfoma non Hodgkin indolente (iNHL) è più efficace di Idelalisib, ma ancora manca il colpo di grazia. IPI-145 è ancora in cerca di una strada da percorrere, una corsia di sorpasso. Al momento le opportunità in tal senso, visto che  per quanto riguarda iNHL e CLL il 2014 sarà un anno relativamente tranquillo, sono costituite dalle due fasi 2 in asma ed artrite reumatoide e dal comportamento del farmaco nei linfomi derivati da linfociti T come il linfoma a cellule T periferiche (PTCL) ed i  linfomi cutanei a cellule T (CTCL). Tutte queste indicazioni sono potenzialmente interessanti, dal punto di vista dell’efficacia, data la natura singolare del farmaco che è attivo anche verso l’isoforma gamma di PI3k, diversamente da Idelalisib che ha come unioca selettività l’isoforma delta.

Nell’anno in corso Infinity inizierà il primo studio registrativo con IPI-145 impiegato in terapia di combinazione. Lo studio si chiamerà DYNAMO+R e vedrà il PI3ki dosato assieme a rituximab in pazienti con iNHL. E’ interessante notare che si tratterà anche del primo studio randomizzato , visto che l’attualmente in corso DYNAMO è open label e ad un unico braccio. Sempre nel 2014 inizierà uno studio di fase 2 nel trattamento in prima linea dell’iNHL ed un ulteriore studio, sempre legato a tumori del sangue, del quale non è ancora fornito alcun dettaglio.

E’ possibile che la compagnia si orienti verso un trial che coinvolga pazienti con PTCL o CTCL, ma sono solo supposizioni. In realtà questo studio è determinante per capire dove Infinity voglia andare a parare. IPI-145 può contare su una serie ben nutrita di vuoti lasciati sia da Imbruvica che da Idelalisib. Non si tratta sempre di sentieri di facile percorrenza, come nel caso del PTCL. Il trattamento di tale linfoma in prima linea normalmente viene affrontato con un terapia di combinazione (tipo CHOP) mentre per quanto riguarda i recidivi/refrattari (rrPTCL) gli agenti approvati sono per uso in mono-terapia. Qualche esempio? Il capofila Folotyn, poi sono arrivati o stanno per arrivare farmaci come Istodax, Belinostat o Abexinostat. Il mercato per quanto riguarda il rrPTCL è complicato e non da molte soddisfazioni al momento. Come vi dicevo, peri l trattamento di prima linea occorre dimostrare di poter stare assieme ad altri agenti, cosa alla quale ne Folotyn ne Istodax possono ambire a causa della loro tossicità. Discorso potenzialmente diverso per Belinostat o Abexinostat, rispettivamente di Spectrum (SPPI) e Pharmacyclics (PCYC). IPI-145 ha finora dimostrato di ottenere tassi di risposta elevatissimi, anche se su un numero di pazienti ridotto, quindi può ambire ad ottenere una certa visibilità in quel mercato.

A complicare la faccenda c’è, come dicevo prima, un problema legato proprio al mercato. Il PTCL è uno stagno di modeste dimensioni con una serie poco definita di subset della malattia. Belinostat, giusto per fare un esempio, induce un tasso di risposta attorno al 20% sulla popolazione ITT ma arriva ad un 45% nel sottotipo AITL. Su 12 pazienti trattati (senza sapere a che sottotipo appartengono) IPI 145 ha ottenuto un tasso di risposta (ORR) del 50% con una risposta completa (CR) e 5 parziali (PR). Il sottotipo AITL si presenta in circa un paziente su 5, il più largo sottogruppo è invece il NOS (che sta per non altrimenti specificato). Questa frammentazione rende difficile stabilire una cura mirata e complica le vendite dei farmaci. Folotyn vende ora per circa 70M$ nonostante il primato nell’approvazione per il trattamento del PTCL e tanti anni di presenza sul mercato.

Sul versante CTCL la situazione è leggermente differente ed il rivale principale che mi viene in mente è Adcetris di Seattle (SGEN). Adcetris è già approvato per il trattamento dell’ALCL e unta ad espandere il suo impiego ad indicazioni potenzialmente lucrative anche per IPI-145, come il già citato CTCL ed il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). I numeri in questo caso sono ben più interessanti ed i primi dati di IPI-145 promettenti. Mentre Seattle Genetics può già contare su un buon numero di pazienti trattati, anche qui Infinity deve colmare il gap, da qui la necessità che si diano una mossa, per dirla in parole povere.

Nell’anno in corso gli aspetti più importanti sono quindi legati all’inibizione dell’isoforma gamma di PI3k. Ci saranno dati più maturi nel trattamento dei CTCL e PTCL così come ci saranno i primi dati nel trattamento dell’asma e dell’artrite reumatoide (RA). Difficile azzardare tempistiche, più facile ipotizzare che i dati di questi studi (con articolare riferimento ad asma ed a RA) influenzeranno lo sviluppo del secondo PI3k in fase di sviluppo: IPI-443.

IPI-443 avrebbe una maggior selettività nei confronti di gamma PI3k:

Se venisse confermata l’ipotesi che l’azione di modulazione sulle cellule T sia attribuibile all’inibizione di PI3k gamma, IPI-443 sarebbe (in linea teorica) superiore a IPI-145. Infinity avrebbe anche il vantaggio di poter sfruttare l’esperienza accumulata finora in tema di gestione degli studi (in particolar modo a questioni legate a profilassi e disegno dei trial) per ottimizzare il processo di sviluppo del farmaco. Certo, il divario in termini di tempistica sarebbe ancor più drammatico, ma il successo senza precedenti di Imbruvica non ha certo comportato la decisione da parte del resto del mondo di sviluppare Btk inibitori, o sbaglio?

	Eventi binari per il 2014.					Note
1H14	Dati fase 2 su pazienti con asma moderata					Studio randomizzato e controllato
						Previsto cross-over dei pazienti
3Q14	Dati fase 2 ASPIRA in pazienti con RA					Studio randomizzato e controllato
1H14	Aggiornamento dati CTCL, PTCL e aNHL