Ci sono due aspetti emersi nei giorni scorsi che trovo estremamente interessanti e che puntano tutti nella stessa direzione, nella mia testa: Infinity (INFI) cercherà un partner già nel 2014 e Pharmacyclics (PCYC) ha annunciato di voler iniziare la sperimentazione di un nuovo BTK inibitore in alcune malattie infiammatorie. Come le due cose si intersecano? Presto detto, basta leggere l’articolo di oggi.

Breve panoramica della situazione. Infinity sta attualmente conducendo due studi registrativi con IPI-145:

• DYNAMO in pazienti affetti fa linfoma non Hodgkin indolente (iNHL)
• DUO in soggetti affetti da leucemia linfatica cronica (CLL)

Ora, sebbene tutti e due gli studi possano condurre ad un’approvazione, DYNAMO ha diversi vantaggi rispetto a DUO. In primissimo luogo, come ho già avuto modo di dirvi, nel trattamento della CLL IPI-145 non sembra in grado di differenziarsi a sufficienza dai concorrenti Imbruvica ed Idelalisib. Altro aspetto negativo di DUO è che l’arruolamento è più complesso, data l’approvazione del Btk inibitore di Pharmacyclics e Johnson & Johnson, aspetto conosciuto da tempo, per carità, ma che non deve essere sottovalutato.

Per quanto concerne il versante DYNAMO, nell’iNHL IPI-145 ha sfornato dati che fanno impallidire i concorrenti, l’esigenza di nuove terapie (specialmente nelle linee di trattamento più avanzate) è decisamente maggiore ed il gap con gli avversari è inferiore anche in termini di tempistica di sperimentazione. 

Il 2014 sarà un anno interessante per Infinity ma prevalentemente per questioni non riguardanti i dati di IPI-145 in ambito ematologico, ma per aspetti concatenati gli uni agli altri che potrebbero disegnare uno scenario diverso. Inizieranno diversi studi di notevole importanza, questo si:

• DYNAMO+R sarà una fase 3 che vedrà IPI-145 e rituximab vs placebo in pazienti con iNHL
• Una fase 2 ancora senza nome su pazienti iNHL in prima linea
• Una fase 2 ancora senza nome e senza dettagli, ma comunque legato al linfoma non Hodgkin

Ora, qualche considerazione. DYNAMO+R è importante perdiversi motivi. Evidentemente si tratta di uno studio registrativo, quindi primo motivo di interesse. Si tratta di uno studio di combinazione con un farmaco che ha un mercato enorme, secondo motivo. Terzo motivo, servirà come studio di conferma per l’eventuale approvazione condizionata attraverso DYNAMO.

La fase 2 in prima linea potrebbe servire per garantire un uso off label (quindi anche in assenza di approvazione) qualora i dati fossero positivi ed IPI-145 già approvato in pazienti refrattari mentre il terzo studio misterioso potrebbe essere un’occasione imperdibile. Non ci sono elementi per stabilire in che verso si muoverà la compagnia, ma se toccasse a me decidere come usare parte della cassa per uno studio non avrei dubbi: ne condurrei uno testa a testa con Idelalisib.

Gilead (GILD) sta cercando l’approvazione sia nel iNHL che nella CLL. Nel primo caso la FDA ha concesso una standard review con data prevista per l’approvazione 11 settembre 2014:

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has accepted for review the company’s New Drug Application (NDA) for idelalisib, a targeted, oral inhibitor of PI3K delta, for the treatment of refractory indolent non-Hodgkin’s lymphoma (iNHL). FDA has granted a standard review for the iNHL NDA and has set a target review date under the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) of September 11, 2014.

Gilead sta conducendo una fase 3 che risulterebbe simile a quella che intende realizzare Infinity, mentre la fase 2 con la quale intende cercare l’approvazione accelerata è del tutto simile a DYNAMO. Sono itinerari identici. Questo risulta importante perché non è del tutto chiaro quale potrebbe essere il ruolo di IPI-145 nel trattamento dell’iNHL a seguito di un’approvazione settembrina di Idelalisib. Venendo a colmarsi un vuoto terapeutico avrebbe senso concedere lo stesso trattamento ad IPI-145, dal punto di vista dell’iter burocratico? In prima analisi la concessione della standard review a Gilead rende il rischio meno pronunciato, in seconda battuta però va detto che condurre uno studio che confronti direttamente i due farmaci darebbe lo scacco matto ad una delle due compagnie, che al momento si sfidano su binari paralleli. Ad ulteriore dimostrazione di ciò c’è l’intenzione, da arte di ambo le compagnie, di iniziare nel 2014 uno studio su pazienti naive.

Idelalisib ha un percorso differente nella CLL, ambito nel quale può vantare una designazione a Breakthrough Therapy ed una priority review:

The FDA granted Idelalisib a breakthrough therapy destination for relapsed CLL patients. This designation was based on data from a pre-specified interim analysis performed by an external data monitoring committee showing a highly statistically significant effect on the primary endpoint of progression free survival. Just yesterday, we were informed that FDA has granted this application priority review with a PDUFA date of August 6, 2014. European MAA filings for Idelalisib and iNHL and CLL were submitted in October. (Fonte: conference call del 4 febbraio)

In questo caso l’impatto su Infinity è minore, in quanto la partita è pressoché chiusa ed IPI-145 esce sconfitto. Idelalisib verrà approvato, ma anche per Gilead il compito sarà ostico. Con Imbruvica già approvato e con il rischio che ci siano restrizioni nell’utilizzo legate a casi di coliti conseguenti all’assunzione del PI3k inibitore, la quota di mercato rimanente sarà esigua. Infinity continua chiaramente a crederci, ma la concorrenza di Imbruvica renderà l’arruolamento lento e sbilanciato verso una prevalenza di pazienti europei. Nulla da dire riguardo a quelli dell’ovest del nostro continente, riguardo a quelli dell’est (Polonia ed Ungheria in primis) le differenze nelle linee terapeutiche precedenti non saranno semplici da interpretare, specialmente per quanto riguarda FDA.

Ora, prima di tornare ad occuparci di Btk e PI3k inibitori, vediamo cosa emerge dalla conferenza appena tenuta. Infinity ha chiaramente ammesso di voler perseguire aggressivamente la strada del trattamento dell’iNHL. Come detto prima, c’è meno competizione, ma Infinity può anche vantare anche il farmaco più efficace, per quanto il dato si riferisca ad un numero di pazienti esiguo IPI-145 ha ottenuto il 73% di tasso di risposta a fronte del 56% di Imbruvica ed al 50% di Idelalisib. Altro elemento che emerge dalla conferenza è che (contando la linea di credito da 100 milioni di dollari appena acquisita) Infinity ha cassa sufficiente fino alla seconda metà del 2015. Terzo aspetto importante, nella seconda metà dell’anno arriveranno i dati di IPI-145 nel trattamento dell’artrite reumatoide e (ma questo lo aggiungo io) probabilmente anche quelli nel trattamento dell’asma. Questi aspetti, secondo me, vanno visti in quest’ottica: data la consistenza della cassa e l’orientamento della compagnia verso un ben identificato percorso, è lecito attendersi che nel 2014 si verifichino due eventi di notevole importanza, probabilmente collegati.

Il primo evento è quello di trovare un partner per IPI-145, il secondo è quello di decidere il futuro di IPI-443. Perché il secondo aspetto sia importante sarà ben presto chiaro.

Immaginiamo uno scenario nel quale Pharmacyclics intenda condurre sperimentazioni riguardo ad un Btk inibitore nell’ambito di alcune patologie infiammatorie. bene, non è necessario immaginarlo, è una situazione reale. Quale potrebbe essere il partner migliore se non Infinity? Non necessariamente attraverso IPI-145 però. Entro la fine dell’anno conosceremo i dati di IPI-145 sia nel trattamento della RA che dell’asma. Ipotizziamo che siano anche solo leggermente positivi, sarebbe un valore aggiunto per la compagnia.

Ipotizziamo che siano negativi. Chiaramente ci sarebbe un impatto su Infinity, ma non tale da risultare destabilizzante: la compagnia ha un focus primario e non è nel campo delle malattie infiammatorie al momento, si concentra nell’iNHL. Ha però un secondo composto che è simile ad IPI-145 ma differisce per un particolare, sebbene abbia la stessa potenza nell’inibire l’isoforma delta di PI3k, è 3 volte più potente verso la forma gamma. Se IPI-145 dovesse steccare in fase 2, ci sarebbe pronto ai box IPI-443, il che creerebbe una situazione per la quale Infinity avrebbe due potenziali farmaci da concedere in partnership, oppure potrebbe decidere di giocare la carta IPI-145 e tenere tutti i diritti di IPI-443. Avrebbe differenti possibilità insomma, e questo si tradurrebbe in un valore ancora più grande per la compagnia.

Infinity ha condotto studi preclinici per verificare l’ipotesi di un uso combinato di Btk e PI3k inibitori con risultati che dimostrano una sinergia nel trattamento di tumori del sangue, fatto che è stato ribadito in conferenza. Infinity ha due PI3k inibitori da poter impiegare nell’ambito di patologie quali ad esempio l’artrite reumatoide, con dati in attesa per la seconda metà del 2014 e con due jolly da giocare: diversi dosaggi per IPI-145 (sono stati usati dosaggi inferiori rispetto a quelli impiegati per gli studi sui tumori) ed un farmaco più potente verso una componente ritenuta cruciale per quel tipo di malattie. Pharmacyclics dal canto suo intende sperimentare un nuovo Btk inibitore per il trattamento delle malattie infiammatorie. Il tratto che potrebbe accomunare questi eventi è semplice, una partnership, anche per interposta persona. Anche Gilead ha intenzione di calarsi in questa mischia. Ha due potenziali PI3k inibitori da impiegare nel trattamento di patologie infiammatorie, ma meno interesse a sfruttare una combo con un Btk inibitore, avendo in casa un SYK inibitore che potrebbe utilizzare nel trattamento della RA.

Se capovolgiamo tutti i ragionamenti che vi ho fatto riguardo Btk e PI3k inibitori usati in linfomi e leucemie e analizziamo la situazione dal punto di vista dell’artrite, sapete cosa otteniamo? Che l’inseguitore potrebbe diventare l’inseguito  e viceversa. Infinity potrebbe guidare la competizione con un discreto vantaggio. A qualcuno di grosso potrebbe interessare questo aspetto.