Il Mercoledì di Cell Therapeutics, finalmente!

Pubblico questo articolo e poi ci risentiamo domenica o lunedì, ho bisogno di manutenzione.

Oh, tanto tuonò che piovve. E piove governo ladro, che ci sta sempre bene. Finalmente date, finalmente notizie, finalmente un po’ più di chiarezza nelle tempistiche.

Non ci voleva tanto a quanto pare.

Fda accetta la resubmission di JB e fissa una data, se tutto fila liscio entro il 24 aprile del 2012 sapremo se Pixantrone sarà approvato in USA. Ed in Europa? Vediamo in cosa consiste l’aspetto che poco convince il CHMP.

Prima di tutto la Pr in un insolito italiano corretto:

CTI ha ricevuto dal CHMP l’elenco delle questioni in sospeso del 180° giorno che, a differenza della lettera del 120° giorno, contiene solo un’obiezione di rilievo alla MAA di CTI e voci considerate secondarie. CTI prevede di presentare le proprie risposte all’elenco delle questioni in sospeso del 180° giorno entro il 19 dicembre 2011. Qualora le risposte soddisfacessero l’obiezione in sospeso e il CHMP non richiedesse spiegazioni orali, l’approvazione del Pixuvri potrebbe ottenere un parere positivo in occasione della riunione del CHMP del 19 gennaio.
Per affrontare la principale obiezione in sospeso, Il CHMP ha chiesto a CTI di fornire una revisione della letteratura scientifica sui meccanismi di resistenza a rituximab e analisi che dimostrino l’efficacia di Pixuvri in pazienti precedentemente trattati con rituximab, oltre a informazioni atte a dare risposta a ulteriori questioni non considerate di rilievo, che potrebbero essere risolte con analisi aggiuntive dei dati attualmente disponibili.

Lo studio su cui tutto si basa,come sapete è il PIX 301, del quale ho parlato mille volte. Fra le varie analisi esplorative condotte possiamo trovare dati riguardanti l’effetto dell’età, del fattore prognostico, di precedenti trapianti di staminali autologhe, esposizione ad antracicline e si, precedenti trattamenti con rituximab.

Ovviamente partiamo da uno studio che ha arruolato meno pazienti del previsto, quindi per tutti i sottogruppi vale lo stesso ragionamento: i numeri sono bassi.

Cos’è il Rituximab e perché è importante? Se leggete questo blog avrete sicuramente capito che quando un farmaco ha un nome idiota e finisce con -mab, si tratta di un anticorpo monoclonale, nel caso specifico ha come bersaglio l’antigene CD20. Se questo vi sembra familiare, forse siete azionisti di Spectrum Pharmaceuticals (SPPI) e state pensando a Zevalin, farmaco composto da un anticorpo monoclonale murino anti-CD20 legato al radionuclide Y90.

Per i pazienti affetti da NHL il Rituximab in combinazione con terapie chemioterapiche basate su diversi composti è la regola, non l’eccezione. In prima linea nel trattamento dei NHL sia nell’Europa dell’Ovest che negli Stati Uniti lo standard di cura prevede quello che in gergo si chiama CHOP-R, dove la R sta per Rituximab ed il CHOP per gli altri farmaci (ciclofosfamide, vincristina, prednisone e doxorubicina… non chiedetemi da dove salti fuori l’acronimo, per favore).

L’importanza di superare la resistenza che certi tumori possono sviluppare nei confronti di rituximab è elevata, visto il tasso di recidiva, da qui si capisce la determinazione del CHMP nel voler affrontare la questione.

I pazienti arruolati nel PIX 301 nel 93% e nel 90% dei casi,  hanno subito u na CHOP con o senza rituximab in prima linea nel braccio del pixantrone ed in quello del controllo rispettivamente. 64 pazienti su 105 con DLBCL (linfoma diffuso a grandi cellule B) sono stati trattati con rituximab in almeno un regime fra prima, seconda o terza linea prima di entrare nel PIX 301. Sappiamo quanto sia importante questo dato perché il DLBCL è il NHL più comune e perché proprio per questa indicazione l’EMEA concesse l’orfano. Non va dimenticato anche che il PIX-R vede pixantrone e rituximab proprio in questi pazienti.

Il 54,3% dei pazienti nel braccio del pixantrone ed il 55,7% in quello comparatore hanno ricevuto un trattamento con un anti CD20 da solo, in combinazione con altri chemioterapici o in radio-immunoterapia. Il 57% di pazienti in ogni braccio si era d

imostrato refrattario al trattamento precedente.

L’effetto del trattamento precedente (per IAP assessment):

Sommario delle risposte divise per trattamento anti CD20 precedente.
	Pixantrone		Comparatore
	Prior anti-CD20 Treatment (n=37)	No Prior CD20 Treatment (N=33)	Prior Rituximab Treatment (n=37)	No Prior Rituximab Treatment (N=33)
CR	6 (16.2%)	5 (15.2%)	—	—
CRu	1 (2.7%)	6 (18.2%)	4 (10.3%)	1 (3.2%)
PR	5 (13.5%)	5 (15.2%)	3 (7.7%)	2 (6.5%)
CR/CRu	7 (18.9%)	11 (33.3%)	4 (10.3%)	1 (3.2%)
ORR (CR/CRu/PR)	12 (32.4%)	16 (48.5%)	7 (17.9%)	3 (9.7%)

Mentre nessuna CR si è verificata nel braccio comparatore, in quello del pixantrone il numero di CR/CRu scende nel caso di pazienti precedentemente trattati, il dato positivo però è che le risposte ci sono. In modo particolare le CR sono (quasi) equamente divise, nonostante il tasso di risposta globale sia nettamente a favore dei non trattati.Se consideriamo le 14 CR/CRu di pixantrone:

Sottogruppi	Pixantrone		Comparatore
	CR/CRu	ORR	CR/CRu	ORR
Precedente terapia anti-CD20*
No	8/32 (25.0%)	14/32 (43.8%)	1/31 (3.2%)	3/31 (9.7%)
Si	6/38 (15.8%)	12/38 (31.6%)	3/39 (7.7%)	7/39 (17.9%)
* Rituximab o Zevalin.

Lo so, i pazienti sono pochi e c’è la questione statistica. Inoltre, stiamo sempre riferendoci alla popolazione ITT, cioè tutti gli arruolati, non a quella HITT, cioè quella dove l’esame istologico ha confermato lo stato di NHL aggressivo.

Ma il punto che vorrei sottolineare è che il segnale c’è. Va argomentato, certo.

In data 29 novembre, CTI ha partecipato con i relatori e i membri del team dell’EMA a un incontro di chiarimento nel corso del quale insieme al suo esperto clinico ha presentato i risultati della revisione della letteratura, ulteriori analisi di conferma dell’efficacia di pixantrone sulla base dei tassi di risposta e della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti  precedentemente trattati con rituximab, oltre alle risposte proposte all’elenco delle questioni in sospeso.

Ecco, va argomentato. Non da James Bianco però!