Ok, settimana scorsa abbiamo ripercorso le tappe che hanno portato a chiudere il PIX 301 in anticipo sui tempi, con le conseguenze che ben ricorderete: questioni statistiche, pochi pazienti americani e conseguente difficoltà a generalizzare lo studio, dubbi sulla corretta conduzione dello stesso. Ciò si è poi tradotto in un unanime giudizio negativo dell’ODAC e la CRL. Oggi, per quanto doloroso possa essere, ripercorriamo quei giorni, per capire che differenza ci può essere fra FDA ed EMA.

Lo so che fa male, ma continuate a leggere.Ricapitolo velocemente, fase 3 con 140 pazienti con NHL aggressivo recidivo/refrattario, endpoint primario CR/CRu (cioè la somma di risposte complete e risposte complete non confermate), endpoint secondari ORR (CR+CRu+PR) durata delle risposte e numero di risposte superiori ai 4 mesi, OS (sopravvivenza globale) e PFS (progressione libera da malattia) dalla randomizzazione.

Come è stato disegnato lo studio? Si è partiti da AZA II 01, studio di fase 2 ad un singolo braccio con pixantrone in monoterapia, che ha raggiunto un tasso di CR del 15%. Essendo la terza linea del trattamento dell’NHL aggressivo un terreno quasi sconosciuto, si è ipotizzato che il braccio comparatore, cioè gli altri agenti utilizzati singolarmente per confrontare il pixantrone, avrebbero generato un tasso di risposta minore o uguale al 5%. Lo studio PIX 301 fu quindi disegnato per evidenziare una risposta del 10% superiore a quella ipotizzata per il braccio di controllo, quindi il 15%. Segnatevelo, perché è importante.

Assumendo un tasso del 15% lo studio è stato disegnato con una potenza dell’80% per scovare questo 10% in più fra i due bracci… questo con 320 pazienti, con 140 pazienti la potenza dell’80% può scovare la differenza fra i due bracci, ma solo ipotizzando che la CR/CRu del pixantrone sia del 18%. Vediamo i dati forniti da Cell Therapeutics.

La Cr/CRu è del 20% contro il 5,7% del braccio di controllo e quindi superiore al previsto, il pvalue è 0,021, statisticamente significativo. Qui cominciano i problemi. Che sono di tre tipi:

1) statistico

2) di efficacia, sul numero di risposte

3) istologico, sul numero di pazienti effettivamente trattati

4) geografico, ossia relativo a dove i pazienti sono stati arruolati

Iniziamo dal problema statistico. Secondo FDA perché si possa ritenere significativo lo studio, assumendo che a 320 pazienti (il numero inizialmente previsto) un p value sotto lo 0,05 sarebbe stato ok, per 140 pazienti il p value dovrebbe essere 0,0096, come potete vedere dalla tabella qui sopra.

Il secondo problema si riferisce al numero di risposte che secondo Cell Therapeutics è di 14, come riportato nella tabella sopra. Ne ho già parlato in passato quindi faccio solo un riassunto, se poi qualcuno ha delle domande, ben vengano.

FDA ha questionato il numero delle risposte ritenendolo non attendibile in quanto 2 CR/CRu nel braccio del pixantrone ed una del braccio di controllo sarebbero state attribuite erroneamente. Visto che il p value è 0,021, una CR/CRu in meno significa un p value di 0,036 e due in meno di 0,06.

Ora, questo discorso è stato riportato a galla dal ricorso di Cell Therapeutics e dal risultato comunicato due settimane fa, quindi vi rimando all’articolo. Se la questione vi appare oscura, continuate a leggere qui, perché adesso parlo della problematica istologica.

Ok, per ora abbiamo pochi pazienti, un p value che non soddisfa FDA e un numero di risposte contestato, cos’altro può esserci di sbagliato?

Dei 140 pazienti, non tutti avevano le caratteristiche per partecipare allo studio, solo 102 avevano una forma aggressiva di NHL. Delle 14 risposte nel braccio del pixantrone, 5 appartenevano a pazienti che non avrebbero dovuto partecipare allo studio. La tabella l’avevo pubblicata due settimane fa, comunque è questa:

I numeri in rosso sono i pazienti non eleggibili per lo studio, come potete vedere non sono solo nel braccio del pixantrone, come potrebbe essere nel caso di una manipolazione per far rendere meglio il gruppo del farmaco di Cell, ma sono in percentuale maggiore nel gruppo di controllo. Se manteniamo i dati relativi al numero di Cr/CRu di Cell Therapeutics, confermati dalla revisione indipendente, ossia 14 risposte, levando 5 CR/CRu abbiamo 9 risposte su 52 pazienti. Questo è il dato sull’HITT, cioè sulla popolazione da trattare dopo la revisione istologica, il 17% di risposte. E’ chiaro che con numeri così piccoli ogni ragionamento è striminzito ma se togliamo una risposta al gruppo di controllo otteniamo 3/50, cioè il 6%. Il miglioramento maggiore del 10% rimane.

Non è finita però.

Nessuno dei pazienti arruolato negli USA ha ottenuto una risposta. Uno solo dei pazienti arruolati nell’ovest dell’Europa.

Qui si possono vedere le risposte suddivise per regione geografica. Vi lascio immaginare quanta credibilità abbiano dato gli americani alle risposte accertate in India, Sud America ed Est Europa. Ora, l’ORR altro non è che la summa di CR+CRu+PR, queste ultime sono le risposte parziali. Quindi abbiamo 2 PR fra i pazienti USA e 3 fra quelli Ovest Europa. Dei 2 pazienti USA trattati con pixantrone, uno era una donna di 64 anni in remissione al 18° mese del follow up.

Ancora una volta i numeri sono molto piccoli. E non aiutano Cell Therapeutics.

A questo punto non rimane che da chiedersi cosa accadrà in Europa, EMA approverà sulla base di questo studio così mal confezionato? Io credo di si, e nella prossima puntata vi spiego il perché.