Ok, chi è azionista di Sunesis (SNSS) alzi la mano. Chi è azionista si Synta (SNTA) o Cyclacel (CYCC) faccia lo stesso. Se avete alzato da una a due mani continuate a leggere.

Oggi parlo soprattutto di Sunesis, ma come vedremo più avanti i destini di queste tre aziende si sono incontrati, assieme a quelli di altre ancora.

Non penso di sbagliare dicendo che il valore di SNSS dipende al 95% Vosaroxin ed al 5% dall’accordo fatto con Millennium relativo allo sviluppo di due TK inibitori, uno dei quali un inibitore ad ampio spettro della famiglia delle chinasi RAF.

Cominciamo.

Faccio solo un breve cenno alla partnership con Takeda (via Millennium), non perché non sia importante, ma perché non ci sono molti dettagli sui quali discutere visto che lo sviluppo futuro per il momento è nelle mani di Millennium. SNSS dovrà poi, dopo la fase 1, fare valutazioni relative ai dati clinici (e alla situazione di cassa) prima di poter prendere una decisione in merito a come continuare la partecipazione all’accordo. In parole povere, ne riparliamo fra un po’ di tempo. Quello che possiamo dire ora è che l’accordo si riferisce ad un non meglio specificato tirosinchinasi inibitore e ad un pan-RAF inibitore. Nel secondo caso, è interessante notare che rispetto a farmaci attualmente in sperimentazione come LGX 818 di Novartis (NVS) o XL 281 di Exelixis (EXEL) in partnership con Bristol-Meyers Squibb, tutti b-RAF inibitori, abbia uno spettro d’azione più ampio. recentemente FDA ha approvato Zelboraf, anch’esso un b-RAF inibitore per il trattamento del melanoma metastatico inoperabile con una mutazione del gene chiamato b-RAF V600E. Quello che è interessante notare è che in pazienti senza questa mutazione la risposta è inferiore, suggerendo che un inibitore ad ampio spettro come quello di SNSS, chiamato MLN 2840, possa superare certe limitazioni. Il farmaco è testato ora in fase 1 in pazienti con tumori solidi ma è prevista una espansione per il trattamento del melanoma metastatico.

Oggi comunque  ci occupiamo dei due studi che determineranno il futuro a breve, medio e lungo termine della compagnia. Sono due fasi 3, anche se una lo è un po’ di più, che riguardano Vosaroxin… probabilmente conoscete bene la prima ed un po’ meno la seconda, sto parlando di  VALOR e LI-1.

Cominciamo da VALOR, fase 3 che arruolerà 450 pazienti con leucemia mieliode acuta recidiva e refrattaria (da qui in poi rrAML). La particolarità di questo studio è di poter allargare il numero di pazienti arruolandone altri 225 se ci fosse bisogno di dimostrare una maggiore significatività statistica.

VALOR è disegnato per avere la potenza del 90% nel rilevare un beneficio del 40% in termini si sopravvivenza (OS). In parole povere un vantaggio di circa due mesi rispetto al braccio di controllo. La fase 3 infatti vede vosaroxin e citarabina (Ara-C) contro Ara-C e placebo. Lo studio è stato disegnato senza cercare un intesa con FDA, il famoso SPA, principalmente per risparmiare tempo (e quindi denaro).

Ora, VALOR ci darà dei dati definitivi presumibilmente nel 2013, quello che lo rende interessante è che dopo che si saranno verificati 187 eventi (leggasi dopo la morte di 187 pazienti) sarà condotta un analisi (parliamo di metà 2012) ad interim che darà luogo a 4 possibili avvenimenti:

1. Chiusura dello studio anticipata a causa dello straordinario beneficio portato dal farmaco rispetto al placebo. A volte capita che i dati dimostrino in modo statisticamente schiacciante che il farmaco che si sta studiando sia talmente valido da rendere moralmente sbagliato continuare lo studio come pianificato, impedendo ad una parte dei pazienti di essere trattati con quell’agente e lasciandoli col placebo. Nel caso specifico vosaroxin dovrebbe garantire un beneficio in termini di sopravvivenza che esprima un p-value inferiore a 0,0015, ossia dati ancora migliori di quelli espressi in fase 2. per mia esperienza personale ritengo questa eventualità quasi impossibile.
2. Continuazione del trial come pianificato con 450 pazienti. In questo caso il trial sta procedendo nella giusta direzione ed i dati ad interim suggeriscono che sia possibile raggiungere l’obbiettivo primario con quel numero di pazienti.
3. Continuare arruolando altri 225 pazienti. In  questo caso significherebbe che dall’analisi dei dati ad interim è emerso che per raggiungere l’obbiettivo primario in modo statisticamente favorevole occorre aggiungere altri pazienti. Normalmente si fa per attenuare l’effetto placebo.
4. Conclusione del trial per mancanza d’efficacia. Non lo sto neanche a spiegare, credo sia chiaro a tutti che questa è l’eventualità peggiore, per quanto non credo sia molto probabile.

Ok, se dovessi scegliere l’eventualità più probabile, l’euro lo metterei sulla numero 2.

Ma se invece dovesse prospettarsi la numero 3?

Aspetti negativi, me ne vengono in mente due principalmente. Il primo è che probabilmente l’OS nel gruppo di controllo sta andando meglio del previsto e che quindi per raggiungere l’endpoint primario vosaroxin dovrà fare i salti mortali o che la differenza in termini di OS sia risicata, ma a favore di Vosaroxin. Il secondo è che un trial con altri pazienti arruolati significa più spese e più tempo da attendere… che poi si traduce ancora in più spese… quindi più spese al quadrato.

L’aspetto positivo è che a fine studio i dati saranno ancora (se positivi, eh…) più importanti. Ricordate che la decisione di espandere lo studio sarà stata fatta in considerazione del beneficio di vosaroxin rispetto al placebo espresso dai dati ad interim, altrimenti lo studio sarebbe stato bloccato per inefficacia. Con 675 pazienti lo studio avrebbe la potenza del 90% di mostrare un 33% di beneficio in termini di sopravvivenza (circa un mese e mezzo). In parole povere alla fine avremo un dato statisticamente più significativo… con un anno circa di ritardo sulla tabella di marcia.

Un buon esito dell’analisi ad interim potrebbe anche gettare le basi per una partnership al di fuori degli USA. Vosaroxin è sul mercato, una licenza europea o asiatica (meglio ancora due licenze distinte) potrebbe aiutare a sostenere i costi di un trial allargato.

Fare un paragone con altri trial non è semplice, ma se prendiamo il CLASSIC 1 di Genzyme non ci discostiamo troppo dal VALOR.

CLASSIC 1 in 325 pazienti rrAML come VALOR è testato con Ara-C contro Ara-C e placebo. I dati hanno dimostrato che l’endpoint primario non è stato raggiunto, la OS è stata di 6,6 vs 6,4 mesi, poca differenza e soprattutto nessuna significatività dal punto di vista statistico. Se avessero avuto la possibilità di arruolare più pazienti, come per lo studio di SNSS, il dato sarebbe stato differente?

CLASSIC 1 ha centrato 4 endpoint secondari prefissati ma statisticamente non ha centrato l’endpoint primario… la differenza è scarsa ma esiste, con più pazienti forse il trend positivo sarebbe stato più evidente, non sto dicendo che avrebbero centrato l’endpoint ma forse Genzyme avrebbe potuto usare lo studio per far richiesta di approvazione. Così com’è non credo che lo faranno.

Ok, chiudiamo con il VALOR.

Il secondo studio di SNSS del quale parlo brevemente adesso è quello conosciuto come “Less Intensive 1” o “LI-1” e sarà sponsorizzato dall’università di Cardiff.

LI-1 è una fase 2/3 che vedrà 6 regimi contrapposti nel trattamento front line dell’AML con un disegno mirato a determinare quale terapia sia migliore e portarla dalla porzione di fase 2 a quella di fase 3. Tipo playoff insomma. Si sfideranno:

1. vosaroxin.
2. vosaroxin + Ara-C.
3. Ara-C.
4. sapacitabine di Cyclacel (CYCC).
5. Ara-C più Quizartinib di Astellas.
6. Ganetespib si Synta (SNTA).

Lo studio procederà in questa maniera: i pazienti verranno inizialmente randomizzati in modo da finire in uno dei sei bracci che ho elencato sopra (tenete presente che ben due di questi contengono vosaroxin). Dopo aver analizzato il numero di risposte ottenute da ogni trattamento, ai più promettenti verranno aggiunti altri 150 pazienti in quella che sarà la vera e propria fase 3.

Mi viene in mente che nel REVEAL 1, la fase 2 di vosaroxin in prima linea per AML, nel braccio C (era uno studio in monoterapia a 4 bracci: A, B, C, D) il tasso di risposta è stato del 38% con una OS di 7,7 mesi. La cosa più interessante tuttavia è che il dato combinato delle risposte attraverso tutti e 4 i bracci parlava di una ORR del 34% ed era emerso che il 74% delle risposte erano state ottenute durante il primo ciclo di trattamento. In uno studio come il LI-1 dove i più promettenti trattamenti fanno strada, dare risposte subito è fondamentale.

In conclusione fra qualche mese conosceremo il destino del VALOR, dal quale dipende il futuro di SNSS. L’aggiunta dello studio LI-1 è importante perché testimonia quanto venga tenuto in considerazione il farmaco dalla comunità scientifica.

Dovesse filare tutto liscio SNSS dovrà puntare all’approvazione del farmaco per i recidivi e refrattari, ma anche alla terapia in prima linea, nella quale c’è più concorrenza. La strategia dovrebbe essere quella di vendere licenze in Europa ed Asia per finanziare la ricerca e sfruttare designazioni a farmaco orfano con prezzi adeguati. La prima fascia di mercato da aggredire sarebbe da valutare attorno i 500-600 milioni di dollari, il che rende la capitalizzazione odierna bassa.

Chiaro che il rischio di investire in un titolo con un unico farmaco in fase avanzata è elevato e che attendere l’esito dell’analisi ad interim sarebbe più ragionevole, più complessa la situazione per chi è già azionista. Se le avessi in portafoglio io le terrei, al limite riducendo l’esposizione nel caso non fossi tranquillo… magari con l’idea di rientrare in seguito, con le idee più chiare.