Sheldon: Ho ricontrollato i miei calcoli ed ho scoperto che avevi ragione.
Raj: Così avevi torto.
Sheldon: Non ho detto questo.
Raj: È l’unica inferenza logica.
Sheldon: Cionondimeno non l’ho detto.

The Big Bang Theory , Terza Stagione Episodio 4, La soluzione del pirata

Senza girar troppo attorno al nocciolo della questione, ho avuto interessanti disquisizioni tempo addietro circa il possibile esito di METEOR, fase 3 condotta da Exelixis che ha visto cabozantinib, ora conosciuto come Cometriq, centrare l’obiettivo primario in uno studio condotto su pazienti affetti da carcinoma renale in fase avanzata. Alcune persone, che citerò a breve, erano del parere che Exelixis ce l’avrebbe fatta, io credevo che la meteora si sarebbe schiantata come le due precedenti COMETe.

Devo dar ragione (oltre che ad una pizza e ad una birra) alle seguenti persone: Antonella, Massimo e Lorenzo. Loro sostenevano che la scelta dell’endpoint fosse corretta, dato che finora, anche negli studi non riusciti, Cometriq in tal senso si era sempre distinto positivamente. Io credevo che al pari dei due COMET lo studio non fosse dotato della necessaria potenza per mostrare un vantaggio statisticamente significativo. Ora sappiamo che io avevo torto e loro ragione: rispetto ad Afinitor (il controllo), Cometriq ha permesso di ottenere una riduzione del 42% nel rischio di progressione della malattia con un p value che si misura alla quarta cifra decimale. Non solo, la sopravvivenza (endpoint secondario) ha mostrato un trende decisamente a favore di Cabozantinib, anche se non si è riusciti a raggiungere la significatività statistica in base ai parametri prefissati. L’HR per la sopravvivenza è stato di 0,67 (p value 0,005), un dato che fa ben sperare in ottica dei dati completi dello studio. Al momento non abbiamo nulla che si possa esprimere in unità di tempo, ma è possibile che nei prossimi mesi si possa fare più luce circa la reale efficacia del farmaco di Exelixis. Quello che si può dire al momento è che la compagnia ha guadagnato oltre il 50% dal giorno della notizia, nonostante la correzione che stiamo vivendo in questi giorni e che è estremamente probabile che nel 2016 Cometriq verrà approvato in USA, mentre in Europa probabilmente occorrerà qualche mese in più.

Ora l’azienda capitalizza 1,3 miliardi di dollari, cifra che per me significa “guardare ma non toccare”, ma per chi volesse puntare su un’azienda che fra qualche giorno potrebbe avere due farmaci approvati, che scenari si aprono?

La questione sopravvivenza ed il paradosso dello scacco matto.

Detto che Cobimetinib è un farmaco che dovrebbe influire sulle sorti di Exelixis alla distanza, visto che la prima indicazione offrirà uno sbocco su un mercato tutto sommato modesto (melanoma metastatico BRAF+), ma che Exelixis ha un accordo di co-sviluppo con Roche che la rende di fatto socia negli USA e che ha già in vendita Cometriq sia in America che nel vecchio continente, non si può non considerare la compagnia meritevole di attenzione.

Seguo Exelixis e Cometriq da molto tempo e proprio del TK inibitore una volta conosciuto come cabozantinib ho scritto in diverse occasioni, dato il fascino che ho sempre provato nei confronti di un farmaco che ancora oggi si dimostra come uno dei più controversi di sempre. Con il successo di METEOR il mio score è di due chiamate riuscite (EXAM positivo e COMET negativo) ed una completamente errata (il succitato studio sull’RCC), ma non sono l’unico ad aver avuto qualche ripensamento su cabozantinib se è vero che due big hanno avuto i diritti dell’inibitore e li hanno poi restituiti ad Exelixis: GSK e Bristol-Myers Squibb.

Glaxo ha rescisso proprio contratto relativo a cabozantinib nel 2008 ma Morrissey, subentrato al CEO Scangos che raggiunse Biogen subito dopo la fuga di GSK, ci mise poco a ricollocare l’assetto, credendo che BMS fosse il partner perfetto. L’idillio finirà nel 2010 con la restituzione dei diritti e da allora Exelixis punterà allo sviluppo del farmaco in prima persona, accumulando debito ed emettendo azioni per quantità mostruose di danaro. Nonostante il fallimento in quella che doveva essere l’opportunità maggiore per il farmaco, ossia il carcinoma prostatico, va detto che l’aver insistito sul programma ha portato comunque dei frutti significativi. La prima approvazione per il trattamento di una rara forma di carcinoma midollare non avrà di certo la capacità di rendere l’azienda profittevole, ma ha il merito di aver portato il farmaco sul mercato, aspetto che faciliterà la diffusione nelle indicazioni che verranno.

Ironia della sorte, a rovinare parzialmente la festa ad Exelixis proprio nel giorno in cui veniva annunciato il brillante superamento della fase 3, ci ha pensato BMS, rivelando che Opdivo (nivolumab, anti-PD1) ha ottenuto un risultato ancor più stupefacente, ossia la conclusione anticipata per efficacia dello studio Checkmate-025 condotto su una popolazione essenzialmente simile a quella di METEOR. Doppia ironia, in primo luogo perché proprio BMS aveva i diritti di Cometriq e li ha restituiti, in secondo luogo per il nome dello studio (Checkmate). Opdivo è il primo farmaco ad ottenere un aumento significativo della sopravvivenza in soggetti affetti da carcinoma renale recidivo, anche se non sembra tanto assurdo ipotizzare che con i dati completi di METEOR anche Exelixis possa in futuro vantare una simile caratteristica. In buona sostanza, se ci si limita al panorama dei TK inibitori, Cometriq è in primissima linea. Rispetto ad Afinitor ha una PFS decisamente più elevata e probabilmente finirà per essere l’unico TKi a migliorare la OS in uno studio registrativo, anche se con tutta probabilità, senza crossover, ci sarebbe riuscito anche Afinitor. Nelloo studio RECORD-1, infatti, Afinitor non riuscì a dimostrare un vantaggio statisticamente significativo verso il controllo per quanto riguardava OS, ma solo un trend favorevole (HR 0,82; 95% CI: 0,57 – 1,17; p=0,137). Va notato però che il disegno del trial permise al’80% dei pazienti di passare dal braccio di controllo a quello attivo, minando quindi il risultato in modo evidente. Stessa sorte capitata a Tivo di Aveo (AVEO), anche se in pazienti diversi.

Il management di Exelixis non ha diffuso dati particolareggiati ciorca METEOR, ma ha detto che Afinitor si è comportato come immaginavano al momento del disegno della fase 3. Afinitor in RECORD-1 ha fatto segnare una PFS di 4,9 mesi e una OS di 14,8 mesi, frutto del cross-over, come detto. Anche se si tratta di un esercizio senza molto costrutto, è lecito ipotizzare che senza cross-over il vantaggio in termine di OS sarebbe stato di circa 5 mesi, rendendo probabilmente il dato statisticamente significativo. Se Afinitor non ha riservato sorprese, sarà lecito attendersi una OS leggermente superiore ai 15 mesi, il che potrebbe significare che la OS di Cometriq dovrebbe aggirarsi tra i 20 ed i 22 mesi. E Opdivo?

Opdivo finora ha fatto registrare un comportamento singolare, ma caratterizzato da OS di 25,5 e 24,7 mesi per i dosaggi a 2 e 10 mg/kg, su una cinquantina di pazienti per ogni coorte. Sebbene lo studio non avesse le dimensioni di una fase 3 il dato è inequivocabilmente positivo e ad oggi sappiamo che la fase 3 è stata sospesa per efficacia. Qualora in fase 3 nivolumab confermasse questi dati sarebbe di diritto in nuovo standard of care per pazienti con carcinoma renale in recidiva, limitando di molto l’impiego di Cometriq.

Immaginando che Cometriq venga approvato e che venga utilizzato in pazienti già trattati con Opdivo che sperimentino una recidiva, la popolazione totale probabilmente si aggirerebbe attorno ai 35.ooo-40.000 pazienti tra USA ed Europa. Considerando tra i 7 e gli 8 mesi di trattamento ed un costo a paziente di circa 90.000$. ipotizzando che si trovi un partner disposto a vendere il farmaco in Europa, lasciando ad Exelixis la commercializzazione negli States e che Cometriq catturi la quota di Inlyta e parte di quella di Afinitor, il totale delle vendite potrebbe arrivare ad oltre 450 milioni di dollari. Se la cifra non vi fa sobbalzare dalla sedia in parte è dovuto al fatto che la mia stima è prudente, in considerazione del fatto che ancora non abbiamo numeri precisi circa PFS e, soprattutto, OS ed in considerazione del fatto che fra qualche anno il panorama potrebbe cambiare nuovamente, qualora si imponga in prima linea di trattamento la combo Opdivo/Yervoy.

In considerazione di tutto, compresa la situazione debitoria attuale che di certo non è da prendere alla leggera, io credo che Exelixis ad oggi possa aspirare ad una quotazione fra gli 8 ed i 9$ e credo anche che sia legittimo pensare ad una vendita della compagnia, con una quotazione ancora maggiore (comprenderebbe il pieno di vendite in Europa), qualora i dati finali siano veramente come ce li stiamo immaginando.

Anche perché CELESTIAL è ancora in pista…