Questa la notizia di Exelixis ($EXEL) comunicata ieri:

Exelixis, Inc.(NASDAQ:EXEL) today announced that the enrollment target of 960 patients has been reached for COMET-1, the company’s phase 3 pivotal trial of cabozantinib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). The primary endpoint of COMET-1 is overall survival, and Exelixis continues to expect top-line data from COMET-1 and a second pivotal trial in mCRPC, COMET-2, in 2014. COMET-1 is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial designed to enroll 960 patients with mCRPC who have previously been treated with docetaxel, abiraterone acetate and/or enzalutamide. All patients in the trial have bone metastases and there is no limit to the number or type of prior treatments. Patients are randomized 2:1 to receive cabozantinib (60 mg daily) or prednisone (5 mg twice daily). The trial is event-driven and has 90% power to detect a 25% reduction in the risk of death (HR = 0.75) at the time of final analysis, which requires 578 events. A single interim analysis after 387 events is also planned and will assess if the trial achieved its primary endpoint; it will not include a futility analysis. The secondary endpoint of the trial is bone scan response as assessed by an independent radiology facility (IRF).

COMET 1 è il primo dei due studi registrativi intrapresi da Exelixis nel tentativo di far giungere Cabozantinib all’approvazione nel trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione chimica (mCRPC). Oggi voglio esaminare la situazione e far il punto sul futuro della compagnia, ovviamente dal punto di vista di noi investitori. Adesso che il trial è completamente arruolato, la domanda nasce spontanea: in attesa dei dati, tentare il colpo tenendo in portafoglio il titolo o uscire prima? Ieri Exelixis ha  toccato un nuovo massimo per quanto riguarda l’ultimo anno di contrattazioni, chiudendo  a 5,79 dollari, il che la porta a capitalizzare un miliardo di dollari. Il dato potrebbe sembrare perfettamente in linea con la descrizione di un’azienda con un farmaco approvato per un mercato di nicchia e diversi studi registrativi in corso per due farmaci molto interessanti (oltre a Cabozantinib, non scordiamo Cobimetinib con il partner Roche), ma la realtà è più variegata e comprende il fatto che nelle casse di Exelixis riposavano 524 milioni di dollari allo scorso giugno. Ora, quando Exelixis definì il cammino per condurre Cabo all’approvazione suscitò notevoli polemiche, vista la decisione di condurre due studi e senza l’accordo con FDA su uno SPA. Per chi non lo sapesse, lo SPA (acronimo di Special Protocol Assessment) altro non è che un accordo con l’ente che rilascia l’autorizzazione al commercio in merito a come condurre lo studio registrativo. Exelixis fa forza su due aspetti principali: l’azione impressionante del farmaco sulle metastasi ossee e l’attività dello stesso nel mitigare il dolore. Questi due aspetti si sono tradotti in altrettante fasi 3: COMET-1 che ha come endpoint primario la sopravvivenza e COMET-2 che ha come endpoint primario la riduzione del dolore. Al momento del lancio dei due studi, la previsione era di avere dati definitivi entro la prima metà del 2014. Visto che di COMET-1 conosciamo la data di chiusura dell’arruolamento ed ipotizzando 12 mesi per raccogliere i dati necessari, direi che i dati finali arriveranno nella seconda metà del 2014, quindi leggermente in ritardo rispetto a quanto calcolato inizialmente. Bene? Male? La stima fatta dalla compagnia era incredibilmente ottimistica, cosa che avevo già sottolineato in passato. Pensare di arruolare così velocemente stante la competizione che si è venuta a creare e portando avanti due studi che per molti versi competono fra di loro nell’arruolamento sembrava un’impresa oltremodo gravosa. Considerando che Exelixis aveva a che fare con farmaci come Zytiga, Xgeva, Xofigo e Xtandi (farmaci approvati o con impiego compassionevole garantito quando non impiegati in studi clinici attivi), l’impresa è da considerare comunque riuscita, se non altro in parte. Vediamo il comunicato stampa dell’inizio di COMET-1:

 Exelixis, Inc.(NASDAQ:EXEL) today announced the initiation of COMET-1, a phase 3 pivotal trial of cabozantinib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). The primary endpoint for COMET-1 is overall survival (OS) in mCRPC patients who have had disease progression after treatment with docetaxel and abiraterone acetate and/or MDV3100. Exelixis expects data from COMET-1 to be available in the first half of 2014. COMET-1 is a double-blind, placebo-controlled phase 3 study that will include up to 240 international sites. The trial is designed to enroll 960 patients with mCRPC who have previously been treated with docetaxel, and abiraterone acetate and/or MDV3100. All patients will have bone metastases and there is no limit to the number or type of prior treatments. Patients will be randomized 2:1 to receive cabozantinib (60 mg daily, N=640) or prednisone (5 mg twice daily, N=320). Each arm will also receive placebo in order to account for the once-daily versus twice-daily dosing regimens of cabozantinib and prednisone. The trial has 90% power to detect a 25% reduction in the risk of death (HR = 0.75). The final analysis will be event driven, with 578 events required. A single interim analysis is planned after 387 events. The secondary endpoint is bone scan response as assessed by an independent radiology facility (IRF).

Questi gli aspetti fondamentali:

• studio in doppio cieco randomizzato 2 a 1 in 240 siti in giro per il mondo. Nel caso ve lo stiate chiedendo: no, non c’è ne Russia ne India, ho controllato.
• 960 pazienti precedentemente trattati con docetaxel, Zytiga e Xtandi (senza limite al numero di trattamenti) e con metastasi alle ossa riceveranno Cabozantinib o prednisone.
• Cabozantinib sarà somministrato a 60 mg/die, diversamente da quanto accaduto nello studio registrativo EXAM (100 mg).
• lo studio ha il 90% di potenza nel mostrare un beneficio del 25% nella riduzione del rischio di morte, il che significa un hazard ratio di 0,75.
• Una analisi ad interim sarà condotta dopo 387 eventi, l’analisi finale dopo 578. Nessuna analisi di futilità.

L’arruolamento dei pazienti nei vari centri è stato competitivo, non c’è modo di sapere quanti malati siano stati arruolati negli USA, quello che si può escludere e che siano stati coinvolti centri di dubbia affidabilità. Non mi preoccupa eccessivamente la scelta del dosaggio, tutte le fasi 3 iniziate dopo hanno impiegato 60 mg (CELESTIAL e METEOR, giusto per far dei nomi…), ma cosa possiamo dire della velocità nel condurre lo studio e sulla potenza dello stesso?

Iniziamo dalla velocità, con una piccola premessa: i dati sono presi da clinicaltrials.gov e dalle PR delle compagnie, il numero dei pazienti coinvolti e le date precise d inizio e fine studio possono non essere accurati al cento per cento, ma la differenza è comunque poca cosa. In questa tabella trovate i dati di altri studi registrativi con caratteristiche comuni rispetto a COMET-1, quali il numero di pazienti e (vagamente) l’indicazione:

Come si può notare dalla tabella, COMET-1, considerando la spietata concorrenza (anche interna) solo qualche mese in più a chiudere l’arruolamento, segno di un notevole interesse nel farmaco. In effetti, pensare che un paziente potesse venire indirizzato a Cabo anche in presenza di farmaci efficaci come Xofigo (primo a dimostrare che il trattamento di metastasi ossee può comportare un beneficio in termini di sopravvivenza, oltre che di qualità della vita) poteva sembrare una forzatura, ma i dati dimostrano che Exelixis è riuscita a mantenere in parte ciò che si era prefissa.

Il fatto che abbiano sbagliato di poco la previsione riguardo COMET-1 ci dice qualcosa riguardo il possibile esito dello studio?

Non direttamente. Sarebbe più grave se avessero fatto male i conti nell’ipotizzare l’andamento della sopravvivenza nel gruppo di controllo dello studio. Sappiamo che COMET-1 ha il 90% di probabilità di determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza del 25% nei pazienti trattati con Cabo rispetto a quelli trattati con prednisone. Exelixis ha ipotizzato una sopravvivenza di circa 9 mesi per il braccio attivo e 7 mesi per quello di controllo, dati che è difficile mettere in un contesto, visto che dalla fase 2 di Cabo si trovano a fatica indicazioni in tal senso.

Torniamo allo scorso ASCO ed analizziamo i dati allora presentati:

Exelixis, Inc.(NASDAQ:EXEL) today announced the presentation of updated interim data from 144 docetaxel-pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and bone metastases treated with cabozantinib in an ongoing non-randomized expansion (NRE) cohort of its phase 2 randomized discontinuation trial. Median overall survival was 10.8 months in a patient population in which 73% of patients had received two or more prior therapies including docetaxel and abiraterone, enzalutamide, and/or cabazitaxel. Furthermore, a retrospective analysis of the interim data shows that early responses in bone scan, circulating tumor cell (CTC) levels, and pain are associated with longer median overall survival (OS) as compared to non-responders. […]

Vi ricordo che in questo caso Cabozantinib era somministrato al dosaggio di 100 mg. La sopravvivenza (OS) è stata di 10,8 mesi con il 73% di pazienti con alle spalle due o più linee di trattamento che hanno incluso docetaxel, Jevtana, Xtandi e Zytiga. Questo dato è privo di un controllo, ma ipotizzare che questi 10,8 siano rappresentativi significa supporre che i 9 mesi ipotizzati da Exelixis non sono una stima coerente, il che pone qualche questione anche riguardo la previsione circa i pazienti ai quali sarà somministrato prednisone. In poche parole, se Cabozantinib farà segnare 10 mesi di OS, il controllo potrebbe giungere a far registrare 8 mesi (o più), il ce si tradurrebbe in un HR di 0,8 e non di 0,75 (vi ricordo che in questo caso meno è meglio), mandando a ramengo lo studio se non dotato di adeguata potenza. Ramengo non è propriamente un termine tecnico, ma rende l’idea.

Sfortuna vuole che di dati che si possano utilizzare per il tipo di popolazione a cui fa riferimento COMET-1 non ce ne siano quasi per nulla, tuttavia i 10,8 mesi ottenuti da Cabo non sono propriamente un dato che faccia gridare al miracolo e questo rende più complicato fare previsioni.

Exelixis, Cabozantinib e la regola numero 6 di CerealKiller.

Vi ho detto che Cabozantinib è attualmente impiegato nel trattamento del cancro alla prostata off-label, anche se non posso dire in che misura. I feedback ricevuti non possono aiutarci a determinare le probabilità del successo di COMET-1, può farlo la tempistica nel rilasciare i dati rispetto alla previsione iniziale? Di solito il sistema funziona.

Se mai dovessi scrivere un libro per illustrare la mia esperienza con l’investimento in titoli Biotech, farei un elenco delle regole che ritengo più importanti. Una di queste, alquanto pittoresca, la conoscete riassunta in queste parole: “Se tarda è un tordo”. Se ne dovessi fare un elenco numerato, credo che occuperebbe la posizione numero 6.

Il significato della regola è che occorre scappare se un’azienda annuncia il ritardo nel comunicare i dati di uno studio randomizzato e con endpoint misurabile in unità di tempo. Molti credono che quando questo accade significa che il farmaco che si sta testando stia funzionando meglio del previsto, la realtà è che probabilmente lo sta facendo anche il controllo. Vi ho spiegato diverse volte che le probabilità che lo studio vada male sono circa due su tre, anche se nella pratica la percentuale di fallimento è drammaticamente più alta man mano che ci si avvicina alla fase 3.

Se tuttavia mi chiedete se mi viene in mente una eccezione alla regola #6 di CerealKiller vi rispondo che su due piedi, ricordo solo un caso: Cabozantinib nella fase 3 EXAM. Cabo ed Exelixis quindi fanno eccezione anche in questo.

Il primo passaggio della cometa si verificherà (presumo) attorno al primo trimestre 2014 (1Q14) per l’analisi ad interim. Come vi ho già detto non è prevista l’analisi per futilità, ma sapere quando si saranno verificati i primi 387 eventi ci darà una iniziale stima di come stia procedendo lo studio.

A quel punto potremo anche azzardare una strategia più mirata, che includa anche Cobimetinib.