Ok, oggi con un po’ più di calma mi occupo di ArQule, della differenza nella fase 3 che sta partendo rispetto a quella terminata per mancanza di efficacia poco tempo fa e rispetto a quella che sta per intraprendere Threshold (THLD) con Merck (se vi siete persi la prima parte, la trovate qui). Tanto per cominciare, la notizia:

ArQule, Inc. (Nasdaq: ARQL) today announced a Special Protocol Assessment (SPA) agreement with the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the design of a pivotal Phase 3 trial of tivantinib in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).

The Phase 3 trial will be a randomized, double-blinded study of tivantinib as single agent therapy in previously treated patients with MET diagnostic-high inoperable HCC. The primary endpoint is overall survival in the intent-to-treat population, and the secondary endpoint is progression free survival in the same population. Approximately 300 patients are planned to be enrolled at approximately 120 centers worldwide.

The SPA process is a procedure by which the FDA provides official evaluation and written guidance on the design and size of proposed protocols that are intended to form the basis for a New Drug Application. Final marketing approval depends on the results of the trial.

Anche qui, l’ho depurata dai soliti commenti di rito del CEO di turno. Il grassetto l’ho aggiunto io per sottolineare qualche differenza rispetto al comunicato di Threshold, che ripropongo qui sotto:

Threshold Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: THLD) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has reached agreement with the U.S. affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Threshold’s partner for the development and commercialization of TH-302, covering a Special Protocol Assessment (SPA) for a Phase 3 randomized trial of TH-302 in patients with metastatic or locally advanced unresectable pancreatic cancer. The trial is designed to evaluate the efficacy and safety of TH-302 in combination with gemcitabine compared with gemcitabine therapy alone. Pursuant to Threshold’s license and co-development agreement with Merck, Merck will be responsible for conducting the Phase 3 study under the SPA.

A Special Protocol Assessment (SPA) is a written agreement with the FDA that documents FDA’s agreement that the design and planned analysis of a study can adequately address objectives in support of a regulatory submission. However, FDA’s determinations for marketing application approval are made after a complete review of a marketing application and are based on the entire data in the application.

Anche qui ho tolto il commento del CEO ed ho impiegato il grassetto per sottolineare le informazioni importanti. Qui salta all’occhio la prima differenza fra ArQule (ARQL) e Threshold (THLD), che probabilmente è anche la meno importante: i dettagli riguardo lo studio. Di quello di ArQule (ARQL) sappiamo quasi tutto, di quello di Threshold (THLD) quasi nulla. Non ci fosse pendente la minaccia dei dati di Abraxane nella stessa indicazione di TH 302, farmaco di Threshold oggetto della fase 3 che ha ricevuto lo SPA, probabilmente non ci avrei dato peso. Oh, non si tratta certo della fine del mondo, è più una lettura stile linguaggio del corpo: mi sembra di vedere un ragazzino che si mangia le unghie, non comunica molta sicurezza.

ArQule (ARQL) ci dice che la fase 3 sarà in doppio cieco e randomizzata e vedrà tivantinib impiegato come agente singolo in pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattati ed inoperabili. La notizia più importante è che il trial arruolerà i pazienti migliori possibili, cioè quelli con alti valori di espressione del gene MET, aspetto che nel caso della fase 3 MARQUEE in pazienti con cancro ai polmoni non era stato preso in considerazione.

La notizia era attesa, la conferma gradita. Sappiamo che l’endpoint primario sarà la sopravvivenza globale (OS) in tutti i 300 pazienti (ITT) mentre il secondario la progressione libera da malattia (PFS) nella stessa popolazione.

ArQule ha cominciato a sbandare in corrispondenza di ASCO 12, quando i dati della fase 2 nei pazienti con carcinoma epatocellulare sono stati diffusi con dovizia di dettagli:

Nella tabella potete vedere il risultato suddiviso pwer popolazione ITT e per pazienti con sovra-espressione di cMET. Mentre nell’intera popolazione il miglioramente indotto da Tivantinib di ArQule è modesto, nei pazienti con cMET+ abbiamo un hazard ratio di 0,43 e 0,45 rispettivamente per i mesi del tempo alla progressione e per la progressione libera da malattia. Questo non significa che se lo studio fosse stato eseguito solo su pazienti MET+, come la fase 3 che sta per iniziare, il risultato sarebbe stato il medesimo, ma fa ben sperare.

Il passo falso fatto da ArQule nel cancro al polmone, nel quale sono stati arruolati pazienti indipendentemente dall’espressione del MET non ha nulla a che vedere con questa indicazione  ed il fatto che il partner  Daiichi Sankyo non solo non abbia abbandonato ArQule, ma la stia supportando in questa nuova fase 3 è un segnale positivo.

ArQule conta di rendere pubblici i dati del farmaco nel trattamento del cancro al colon-retto verso fine anno, periodo nel quale la fase 3 di cui vi sto parlando potrebbe iniziare.

Mentre Threshold deve curarsi dei dati degli altri e sembra che una decisione sia già stata presa in merito al suo futuro, ArQule sembra artefice del suo. Tutti e due hanno partner importanti e su tutte  due aleggia l’ombra del dubbio, relativamente ai farmaci di punta. Threshold però mantiene ancora una quotazione abbastanza elevata, per il potenziale rischio che incorpora mentre ArQule è già stata penalizzata brutalmente per il fallimento della fase 3 MARQUEE. Tra Threshold e ArQule, in questo momento, sceglierei la seconda.