Chi ha paura del biotech norvegese?

Io no, adoro quella gente dell’estremo nord. Fra qualche anno ci colonizzeranno tutti e ci costringeranno a lavorare nelle loro miniere di xilitolo, che serve per fare le cicche che mantengono i loro denti bianchi. Spero che si ricordino di me, loro alleato fin da ora.

Ok, giusto per chiarire il titolo, qui si parla di Exelixis (EXEL),del suo incredibile Cabozantinib e della concorrenza che viene di ghiacci, Alpharadin di Algeta (mia vecchia conoscenza, sul quale ha già messo le mani Bayer) e del perché un titolo che chiaramente dovrebbe stare a 12-15$ si trovi a 9$.

Cabozantinib (Cabo per comodità, prima era XL184) si è mostrato straordinariamente efficace nel trattamento del tumore alle ossa causato dal cancro alla prostata, molto interessante nel tumore ovarico avanzato e si è presentato all’ASCO appena concluso in gran spolvero. A dire il vero, il rischio era che fra tutte le qualità conosciute saltasse fuori qualche pecca della quale poco o niente si sapeva. Ed è quello che, più o meno, è accaduto.

Ora, visto che con Cabo ci si era concentrati nel tumore osseo, cominciamo da quell’altro.

In una fase 2 da 70 pazienti con tumore ovarico trattate con Cabo,  i dati hanno mostrato una significativa risposta, manifestata con il restringimento del tumore nel 24% dei casi mentre la crescita del tumore si è arrestata nel 29%, per un totale del 53% di risposte (la durata mediana della quale non era stata ancora raggiunta). Interessante il fatto che 58 delle 70 pazienti avevano precedentemente ricevuto due o più linee di trattamento, l’efficacia del farmaco sembra indipendente dalla platino sensibilità e platino resistenza o refrattarietà dei tumori (2 risposte su 11 nei platino resistenti e 10 su 36 sui platino sensibili hanno mostrato una risposta completa o parziale).

Dal punto di vista della tollerabilità e sicurezza del farmaco, due pazienti sono morte per cause che potrebbero essere legate al farmaco mentre altre 26 si sono viste modificare il dosaggio del farmaco a causa degli eventi avversi.

Fortunatamente, oltre ad EXEL, passi avanti nella sperimentazione vengono ogni giorno fatti… oltre al sempre presente Avastin, ECYT  e NKTR  sono piuttosto attive, fra le altre.

Cabo per tumore osseo ad ASCO 2011 non era destinato a far scalpore per i dati,quelli ad interim erano già stati diffusi a febbraio, bastava una conferma e qualche dettaglio in più. La quotazione di EXEL nel frattempo, dall’attesa dei primi dati al convegno di Chicago, era passata dei 4$ scarsi di ottobre ai 12$.

Vediamo i risultati. Dei 108 pazienti valutabili mediante scintigrafia ossea, 21 hanno mostrato una risoluzione e 61 un restringimento delle metastasi ossee; 23 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia mentre in 3 soggetti è peggiorata. Nel precedente meeting di febbraio su 62 pazienti valutabili tramite scansioni ossee (in totale erano 100 soggetti), 53 (85%) mostrarono riduzione completa o parziale delle metastasi, 8 malattia stabile e uno solo peggioramento. Dati senza precedenti e che sono ancora più impressionanti perché da quel che sembra non si limitano al cancro della prostata. 26 pazienti su 43 con metastasi ossee dolorose hanno percepito una diminuzione del dolore dopo solo 6 settimane di trattamento, 21 pazienti su 33 fra quelli che necessitavano farmaci contro il dolore hanno sospeso o diminuito il loro impiego.

Altro aspetto importane ben illustrato ad ASCO è che sembra esserci una correlazione fra riduzioni (sia complete che parziali) e la probabilità di essere liberi da malattia a 6 mesi (61% nel braccio di Cabo contro il 35%), di provare sollievo dal dolore (83% contro il 43%), ridurre o eliminare farmaci contro il dolore (68% vs. 33%), riportare una riduzione del tumore (78% vs. 58%) e ottenere una diminuzione dei markers tumorali ossei (60% vs 43%).

Tutti questi numeri hanno un perché… e ci portano alle sfide che Cabo dovrà affrontare, queste sfide sono: nuovo trial, SPA e ad una piccola azienda biotech norvegese.

Quali sono i problemi con Cabozantinib? In parte, anche se risaputo e non particolarmente rilevante, va fatto notare che Cabo non agisce allo stesso modo sul tumore primario. Dai dati di febbraio otteniamo 6 risposte su 100 pazienti con 82 malattie stabili… il che comunque non significa un gran che, visto che lo scopo del farmaco è quello di curare le metastasi ossee, non il tumore primario.

I problemi maggiori sono il numero di decessi negli studi ed il disegno della fase 3 di Cabozantinib.

Partiamo dai decessi. 6 pazienti sono morti per cause riconducibili alla somministrazione di Cabozantinib. La notizia non diffusa al rilascio degli abstract, per lo meno, non manifestamente ha causato il massiccio sell off dopo ASCO. Il che non ha nessun senso. Le sei morti si riferiscono all’insieme dei soggetti trattati fra le diverse indicazioni, cioè 490 pazienti (1,22%). Pensare che eventi di questo genere non si verifichino è impossibile, quello che occorre è valutare il rapporto costo beneficio, il che sarà compito, tanto per cominciare, della fase 3 in attesa di SPA , senza contare che il farmaco può essere sperimentato anche a diversi dosaggi ed in regimi differenti.

Veniamo alla questione fase 3. Uno dei motivi di maggior preoccupazione riguarda la scelta degli endpoint, ovvero, come misurare l’efficacia del farmaco. La percentuale di risposte non convince tutti ed endpoit tradizionali come PFS e, soprattutto direi, OS sarebbero preferiti anche alla FDA. I dati relativi al dolore ed all’uso degli antidolorifici potrebbero integrare la richiesta, qualora i dati fossero buoni unita alla misura delle risposte, magari condotta con altri metodi (tipo biopsia).

EXEL ha dichiarato di voler ottenere uno SPA, ossia un accordo con FDA sul disegno dello studio. Ho atteso fino ad oggi nella speranza di riuscire ad includere nell’articolo anche questo aspetto, ma dello SPA, ad oggi, nessuna traccia. Perché?

EXEL ha interesse ad avere endpoint che riducano tempi e costi del trial e, soprattutto, che mostrino i benefici del farmaco; dall’altra parte FDA vuole outcome collaudati (anche se una certa apertura ultimamente va registrata) e scongiura l’impiego di endpoint multipli, da qui l’esigenza di trovare una strada confacente a tutti.

Possibili soluzioni?

Differenze d’intensità del dolore totale (Summed Pain Inten- sity Difference, SPID) o le misure del sollievo (Total Pain Rdief, TOTPAR), come qui e OS come con questo farmaco nordico .

Dolore endpoint primario e OS secondario? Staremo a vedere, intanto abbiamo introdotto Alpharadin, che per la fase 3 ha scelto l’OS come endpoint primario. Durante questo ASCO, Algeta e Bayer hanno comunicato di aver stoppato l’arruolamento lo scorso gennaio, la causa? Dati incredibilmente buoni che hanno permesso ai rimanenti randomizzati al braccio del placebo di poter beneficiare delle cure con l’agente attivo. La fase 2 si era conclusa con un miglioramento del 40% della sopravvivenza a 24 mesi ed una normalizzazione dei livelli di ALP (fosfatasi alcalina), un marker dell’attività di osteoblasti ed osteoclasti. I pazienti con un livello di ALP normalizzato hanno una sopravvivenza mediana raddoppiata rispetto a chi non lo possiede.

Gli eventi avversi sono risultati gestibili e moderati, simili al braccio di controllo.

Ricapitolando: Cabozantinib funziona in modo stupefacente e ha effetti collaterali del tutto simili a quelli dei farmaci della sua categoria. Di contro deve gestire una fase 3 dal disegno complicato, a quanto pare, e la concorrenza Algeta. Quindi, chi ha paura del biotech norvegese?

EXEL attende a breve i dati di Cabozantinib in pazienti con carcinoma midollare della tiroide, il che potrebbe condurre ad una veloce richiesta di approvazione. Il mercato non è nemmeno paragonabile a quello del carcinoma prostatico ma è un pezzo del puzzle. Le molteplici indicazioni di Cabozantinib, qualora fossero confermate lo renderebbero un pezzo da novanta ed a questi prezzi ed a questa capitalizzazione, un pensiero lo merita di certo perché la differenza fra i 12$ pre ASCO ed i 9$ attuali sta tutta in quei sei decessi.