stemline moa

Nella tabella trovate i farmaci che possiedono un meccanismo d’azione paragonabile a quello della pipeline di Stemline. TNX 650 è stato investigato poi (dopo che Genentech ha acquistato Tanox) in pazienti affetti da asma. Da notare che SL 701 è l’unico ad avere come bersaglio sia Epha2 che IL-13r alfa 2, mentre MEDI 547 e TNX 650 sono anticorpi con target ad un uno solo dei due. Lo sviluppo di MEDI 547, per quel che mi è dato sapere, è fermo.

Le cellule staminali sono oggetto di discussione sempre più diffuso nella realtà quotidiana, se ne parla quando si tratta di clonare pecore, di trovare cure a malattie degenerative e di prolungare la nostra vita mentre meno diffusi sono i commenti riguardo alle cellule staminali tumorali (CSC, cancer stem cells). La recrudescenza di alcuni tumori, l’impossibilità di sradicarli completamente, la difficoltà nel trattare certe tipologie di cancro possono dipendere dalla capacità di sopravvivenza di queste cellule?
Recentemente, due compagnie che si occupano proprio di CSC si sono affacciate al mercato maggiore americano: Stemline Therapeutics (STML) e Verastem (VSTM). Nella parte 1 mi occupo di Stemline ed in particolare di SL 401.

Stemline ha poi un particolare merito, i meccanismi d’azione dei suoi farmaci son quasi unici.

Stemline, estirpare il cancro dalla radice.

 

Stemline si è quotata poche settimane fa sul Nasdaq, proponendo azioni a 10$ cadauna:

 

Stemline Therapeutics, Inc. (Nasdaq:STML), […] announced today the closing of its previously announced initial public offering of 3,815,291 shares of common stock, including the exercise in full of the over-allotment option covering 497,647 shares, at a public offering price of $10.00 per share. The gross proceeds to Stemline from the offering, including the exercise of the over-allotment option, were $38,152,910, before deducting underwriting discounts and commissions and other offering expenses payable by Stemline.

 

Eravamo a fine gennaio e da allora il titolo è salito arrivando alla quotazione di 15,85$ mentre vi scrivo. Non ci è arrivata senza che accadesse nulla, anzi. Nel periodo intercorso fra l’IPO (initia l public offering) e la sessione di ieri, Stemline è riuscita a piazzare altre azioni, incassando altro denaro fresco, ed a presentare dati alquanto interessanti al recente ASCO che tuttavia sono rimasti relativamente nell’ombra. Andiamo con ordine.

Grossomodo un mese fa Stempline procede alla messa in vendita di nuove azioni:

 

Stemline Therapeutics, Inc. (Nasdaq:STML),[…] today announced the pricing of an underwritten public offering of 4,137,931 shares of its common stock at a public offering price of $14.50 per share. Stemline has granted the underwriters a 30-day option to purchase up to 620,689 additional shares of common stock from Stemline. The gross proceeds to Stemline from the public offering are expected to be $60.0 million, before underwriting discounts and commissions and other estimated offering expenses. Stemline intends to use the net proceeds from the public offering to fund the clinical development of SL-401 and SL-701 and other general corporate purposes.

Ora, se ben ricordate, in passato vi ho più volte esortato a tenere in particolar attenzione quelle aziende che emettendo nuove azioni vedono salire la loro quotazione. Un tipico esempio recente è stato quello di Celldex (CLDX), emissione e salita che ancora oggi non si ferma. Altri esempi? YM Biosciences, poi acquisita da Gilead ed Infinity (INFI), giunta a quotazioni mostruose, per poi sgonfiarsi per altri motivi all’ultimo ASCO.

Stemline ha fatto esattamente questo, emettendo a 14,5 dollari per azione, piazzando tutto il vendibile ed oltre e vedendo il grafico della quotazione puntare verso il cielo. ad oggi Stemline ha una capitalizzazione bassa, attorno i 110 milioni, un flottante irrisorio con circa 7 milioni di titoli in circolazione ed un farmaco promettente che sguazza in una pozza di soldi costituita da 100 milioni di cassa. Questi mi sembrano motivi sufficienti per investire in un titolo.

Se su 110 milioni di capitalizzazione 93 sono rappresentati dalla cassa,  mi chiedo se i 17 rimanenti riflettano le potenzialità della pipeline. Me lo chiedo e mi rispondo anche: assolutamente no.

Due sono le terapie in fase maggiormente avanzata di Stemline:

 

stemline pipeline

SL 401 è attualmente il composto più interessante. Si tratta di  una proteina ricombinante che ha come bersaglio i recettori per l’interleuchina 3 (IL-3R) e che incorpora una tossina difterica come arma contro le cellule tumorali. IL-3R è sovra-espresso sia nelle cellule staminali cancerogene che nella massa tumorale, mentre nei tessuti sani la presenza è limitata. Tanto per dare un’idea, in pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) si osserva che nelle cellule staminali emopoietiche sane l’espressione di IL-3R si verifica in misura inferiore all’1% della conta, nelle CSC siamo oltre il 99%.

Stemline con SL 401 pensa proprio a questo mercato, quello dell’AML, ma non solo. Sono due le indicazioni principali, una di vaste potenzialità, dal punto di vista economico, l’altra l’esatto opposto, un’indicazione legata ad una forma di linfoma estremamente rara: la neoplasia blastica delle cellule dendritiche plasmacitoidi (da qui in poi BPDCN).

A fronte di una stima fata da Stempline riguardo 14 mila nuovi casi di AML in USA e 19 mila in Europa, i pazienti trattabili affetti da BPDCN sarebbero 2 mila tra vecchio e nuovo continente. Ovviamente le indicazioni perseguibili sono tutte quelle in cui vi è sovra-espressione di IL-3R, dato che allarga le potenzialità del farmaco ad altri linfomi, sindromi mielodisplastiche e mielomi.

Non sono molte le compagnie che seguono la strada dell’inibizione degli IL-3R anzi, a dire il vero, ne conosco solo una che ci sta provando oltra a Stemline: CSL Limited (CSL sul mercato australiano). CSL ha in fase 1 CSL 362, anticorpo anti IL-3R, in pazienti affetti da AML CD123+ ma in remissione. I risultati in questo caso sono attesi per 1Q14, anche se va detto che questa fase 1 è principalmente dedicata alla ricerca del dosaggio ottimale del farmaco. CSL, oltre al trattamento dell’AML, indica come un mercato possibile anche quello delle malattie autoimmuni come il lupus, il che offrirebbe una ulteriore possibilità di differenziazione in un ambito non ancora particolarmente affollato, a differenza di quello dell’AML.

I dati mostrati ad ASCO hanno evidenziato un tasso di risposta estremamente elevato dopo un solo ciclo di trattamento. SL 401 impiegato singolarmente in pazienti con AML recidiva e refrattaria ha dato luogo a 2 risposte complete nei soggetti a cui è stato somministrato in dosi rilevanti oltre ad aver triplicato la sopravvivenza mediana rispetto ai dati forniti dalla letteratura in pazienti più di due linee di trattamento precedenti, mentre nel caso del BPDCN il tasso di risposta è stato dell’83%, con ben 3 risposte complete in pazienti pesantemente pretrattati. Oltre a questo si è osservata una risposta completa in un paziente con AML e più di 3 cicli di trattamento precedente, un tasso di risposta del 29% in pazienti con MDS refrattari ed a d alto rischio e del 27% in pazienti con AML non candidabili alla chemio.

A detta della compagnia poi, in tre soggetti si è appurata l’attività diretta in soggetti umani del farmaco sulle cellule staminali tumorali, cosa che non ha precedenti per quanto mi sia dato sapere.

stemline conta CSC

Nell’immagine si può notare come i livelli di cellule staminali tumorali (CSC) decrescano dopo l’impiego di SL 401. Si tratta della prima evidenza di un legame diretto osservata su soggetti umani. (Fonte: Stemline, presentazione alla Jefferies Healthcare Conference)

 

SL 401 ha fornito valori di sopravvivenza (OS) decisamente intriganti, anche se il confronto è con dati presenti in letteratura e non in un braccio di controllo. Rispetto a questi però è interessante notare che in soggetti gi trattati (>3 linee di trattamento) il farmaco di Stemline ha permesso di ottenere una OS di 3,6 mesi (vs 1,5 mesi dello storico) nei soggetti trattati nei vari dosaggi e di 5,6 mesi nei soggetti a cui sono stati somministrati i dosaggi più rilevanti. Quest’ultimo dato è impressionante, si tratta di oltre 3 volte la sopravvivenza media fatta registrare dai dati storici. Altra cosa che impressiona sono proprio i dosaggi che hanno permesso questo risultato, ossia la dosa massima tollerata (MTD) di 16.6 µg/kg/d ed i due dosaggi inferiori. SL 401 è estremamente potente, la concentrazione inibente si trova nel range femtomolare (10 alla meno 15), mentre i farmaci di cui parlo di norma IC50 nanomolari (10 alla meno 9), il che è dimostrato anche dal fatto che questi risultati si sono ottenuti dopo un solo ciclo di terapia. Abbiamo un farmaco altamente specifico, estremamente potente e con un bersaglio che sembra promettente, per il quale non c’è particolare concorrenza in giro, se non nell’altra faccia della terra.

Ora Stemline ha la possibilità di iniziare uno studio potenzialmente registrativo per BPDCN senza braccio di controllo e decisamente veloce da realizzare (avendo solo il tasso di risposta come endpoint primario), probabilmente già iniziando ad arruolare a fine 2013. Altro studio in partenza du pazienti con AML e tre linne di trattamento precedenti, qui l’endpoint sarà la sopravvivenza ed arruolerà circa 240 pazienti che saranno randomizzati a ricevere SL 401 o un farmaco a scelta degli investigatori.

 

SL 701 è il secondo e meno importante farmaco attualmente in fase di sperimentazione clinica. Anche in questo caso l’approccio è interessante dato che il vaccino di Stemline ha due bersagli: IL-13Rα2 ed Ephrin-A2 (EphA2). Il farmaco ha finora mostrato una certa attività nel trattamento del glioma negli adulti e un buon tasso di risposta anche in pazienti pediatrici, anche se in questi due casi i dati non sono certo recentissimi e lo sviluppo sembra essere in secondo piano, forse in attesa di un partner che finanzi le fasi 2b successive. Due studi a dire il vero sono programmati, uno in USA ed uno in Europa, unitamente ad una fase 2 in pazienti con glioblastoma in combinazione con Avastin, anche se i recenti dati di bevacizumab probabilmente hanno imposto un minimo di riflessione in più.

SL 701 mi colpisce meno, ma di questo forse parlerò in occasione di un articolo su Rindopepimut di Celldex (CLDX) e si ICT 107 di ImmunoCellular (IMUC) previsto per i prossimi giorni. Stemline ha bisogno di conferme in studi controllati, di sopravvivenze elevatissime rispetto ai dati storici se ne sono viste tante e i dati di SL 701 non sembrano superiori. Anche per SL 401 servono conferme, ma come vi dicevo esiste la concreta possibilità che per il trattamento della BPDCN lo studio registrativo sia senza braccio di controllo e basato unicamente sul tasso di risposta.

Se prendiamo questi elementi e li riassumiamo abbiamo:

  1. Buona cassa (oltre 90 milioni)
  2. Dati interessanti nelle prime sperimentazioni cliniche.
  3. MoA innovativo (anche se da validare)
  4. Una possibile strada verso l’approvazione già programmata.
  5. Una emissione con salita della quotazione.
  6. Una indicazione (BPDCN) estremamente rara.
  7. Capitalizzazione bassa e poche azioni in circolo.

Tutti questi motivi mi spingono a considerare Stemline un investimento meritevole. Con tutta probabilità già da oggi inizierò a far cassa per un primo ingresso. La cassa vale per circa 13,6$ ad azione, il che non è molto lontano dalla quotazione attuale.