Secondo appuntamento con le cellule tumorali staminali (CSC): oggi parlo di Verastem (VSTM), recente sbarco anch’essa nel Nasdaq. Nella parte 1 mi sono occupato di Stemline (STML), azienda che ha riscosso un certo interesse fra gli investitori e che non è potuta entrare nel portafoglio virtuale giusto perché da quando ne ho scritto è solo salita e anche tanto. Oggi mi concentro su un’azienda simile, nel senso che anche Verastem si focalizza sull’ipotesi CSC, ma con un approccio a diverse malattie e capitalizzazione più alta. Verastem, come vedremo fra poco, potrebbe essere un complemento per gli azionisti di Stemline e anche, non sto scherzando, anche per quelli di Molmed. Adesso mi spiego.

Verastem punta essenzialmente su due farmaci: VS 6063 e VS 5584.

VS 6063 è un FAK inibitore, una classe di farmaci della quale vi ho parlato nel report su Molmed (ancora attuale nonostante tutto, lo trovate nella sezione download) in quanto molto promettenti nel trattamento del mesotelioma. VS 6063 è pronto a cimentarsi in una sfida tanto difficile quanto importante, cioè iniziare una fase 2 nel trattamento di malati di mesotelioma in terapia di mantenimento dopo una stabilizzazione della malattia o una risposta parziale. In pratica funziona così, i pazienti con mesotelioma vengono trattati con quattro o più cicli di platino e pemetrexed e chi ottiene una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia ma non una risposta completa (quindi dopo PR e SD ma non dopo CR) entra a far parte dello studio che somministra il farmaco di Verastem. Ora, ci sono alcune cose interessanti in questo caso.

Il primo aspetto riguarda il mercato, che forse non viene sempre compreso in termini di potenzialità, se non da noi per la vicenda Eternit o nei paesi in cui l’amianto viene ancora impiegato. Negli USA l’incidenza di mesotelioma è relativamente bassa,  in Italia scende ma il fenomeno è conosciuto, proprio per le questioni legali di Eternit e per la presenza di compagnie come Molmed che hanno attirato l’attenzione sul problema. Vi invito però a considerare paesi come la Cina, sempre pronti a contestare prodotti provenienti dall’estero, ma che internamente fa ancora uso di amianto.

Verastem, così come Molmed, approccia un mercato di notevoli proporzioni e, probabilmente, sottostimato. Non sono le uniche, ma la concorrenza finora è frammentata in diversi meccanismi d’azione e le sperimentazioni ancora relativamente acerbe. Se dal punto di vista dei meccanismi d’azione Verastem sta nella parte buona della lista, visto che il razionale dietro all’impiego di FAK inibitori è estremamente sensato, dal punto di vista della maturità degli studi no, ma è un problema relativamente grande. Ad oggi ci sono solo due fasi 3 in corso nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (MPM) che stanno arruolando: Molmed e Roche le compagnie che sponsorizzano gli studi. Nel primo caso abbiamo NGR-hTNF nel trattamento del MPM in seconda linea, nel secondo Avastin in prima linea. Oltre alla fase 3, Molmed è impegnata in una fase 2 sempre sul mesotelioma, ma in mantenimento. Si tratta di uno studio randomizzato ed in doppio cieco nel quale i pazienti dopo 6 cicli di terapia in prima linea (con pemetrexed) vengono sottoposti a regime di mantenimento con NGR-hTNF o con placebo. Lo scopo è verificare se l’aggiunta del VTA di Molmed offre vantaggi in termini di sopravvivenza libera da malattia (PFS). Oltre ai già citati, ci sono diversi farmaci in fase 2 di sperimentazione, con meccanismi piuttosto variegati. Tolti i conosciuti  avastin, afinitor ed erbitux, di interessante c’è un anticorpo anti-CTLA4 di AstraZeneca in fase 2 per la seconda linea e un anticorpo anti mesotelina di Morphotek per la prima linea in fase 2. Come FAK inibitori, se limitiamo la ricerca a farmaci in fase clinica, Verastem ha un posto di primo piano, in compagnia di GSK 2256098 di GlaxoSmithKline e di Boehringer Ingelheim con BI 853520.

Il secondo aspetto è il tipo di studio che intraprenderanno, del quale conosciamo già qualche dettaglio interessante. La prima cosa da dire è che lo studio è potenzialmente registrativo, il che tradotto significa che se i dati saranno positivi Verastem potrà utilizzarli per far richiesta di approvazione. Lo studio sarà poi adattativo e condotto con l’impiego di biomarker. In pratica, come dicevo ad inizio articolo, pazienti affetti da MPM che facciano registrare una PR o una SD dopo la prima linea di trattamento entreranno a far parte degli oltre 300 arruolati della fase 2 e saranno distribuiti in base al livello di espressione della proteina Merlin in due gruppi: Hi-Merlin e Lo-Merlin. Vediamo come funziona ed il razionale che sta dietro a questa scelta. GSK ha dato indicazioni circa il fatto che nei pazienti con MPM un FAK inibitore abbia grande utilità. I dati ottenuti da una fase 1 su pazienti con tumori solidi hanno dimostrato che rispetto ai dati storici GSK 2256098 garantisce ai pazienti di ottenere una progressione libera da malattia tripla, se riferita alla seconda linea di trattamento. Guardate l’immagine:

I dati sono, come detto, confrontati con lo storico, elemento che di normaa me  fa storcere il naso. In questo caso tuttavia è meno pruriginosa la questione, visto che dietro c’è una spiegazione che ha senso. Nell’analisi poi dei risultati l’ipotesi di fondo viene confermata anche dai dati sulla stratificazione dei pazienti, dati che mostrano una correlazione fra Merlin negativi e migliori valori di PFS. Ecco, Verastem deve fare lo stesso. Le cellule di MPM coltivate in vitro e sottoposte ad analisi e trattamento mostrano che la mancata espressione della proteina Merlin è associata con una maggior risposta al farmaco quindi ci si attende che in fase 2 questo sia confermato, così come i primi studi su pazienti sembrano voler indicare. La fase 2 sarà condotta in modo che ad un’analisi ad interim venga valutata la possibilità che solo uno dei due gruppi prosegua l’arruolamento. Per capirci, al cut-off per l’analisi ad interim avremo dati relativi alla progressione in tre popolazioni:

• quella totale (ITT)
• quella con alta espressione (HI-Merlin)
• quella con bassa espressione (Lo-Merlin)

Se, come è logico attendersi, la PFS del gruppo Lo-Merlin sarà sensibilmente migliore rispetto a quella del gruppo Hi-Merlin, l’arruolamento continuerà solo nel braccio a bassa espressione, il che potrebbe anche comportare una riduzione del numero di pazienti da coinvolgere nello studio e, di conseguenza, una velocizzazione dello studio. Quest’ultimo fattore è cruciale, visto che gli endpoint primari sono due: PFS e OS, con la conseguenza che la durata del trial è già di per se elevata. Le possibilità che uno studio simile portino ad una approvazione accelerata basata solo sulla fase 2 non sono affatto poche, specialmente in un caso come quello di Verastem, nel quale uno dei due bracci viene soppresso per far spazio a quello a maggior chances di successo. Chiaramente, tutto deve passare attraverso dati che dimostrino un beneficio rispetto al placebo, ma questo mi sembra scontato. Sia gli studi di Verastem che di GSK sembrano testimoniare la bontà della scelta di impiegare un FAK inibitore in pazienti con mesotelioma, principalmente in quelli con bassa espressione di Merlin.

Verastem, in conclusione.

Dovendo scegliere fra Stemline e Verastem per la parte 1 riguardo le compagnie con focus sulle CSC ho optato per Stemline. Mi piace di più. Sia perché capitalizza poco, sia perché i dati sono molto interessanti. Qui abbiamo una compagnia con pochi dati su cui ragionare e una capitalizzazione già più elevata. Stemline aveva anche il vantaggio di aver tanta cassa in rapporto alla capitalizzazione, Verastem ha parecchia cassa, ma il rapporto è differente. A marzo 2013 Verastem aveva 85 milioni di dollari circa in cassa ed equivalenti, circa 7 in meno rispetto a quelli che possedeva a fine 2012. Con il cash burn rate attuale potrebbe arrivare addirittura alla commercializzazione di VS 6063, se le cose dovessero mettersi nel verso giusto. 85 milioni di cassa per una compagnia che ne capitalizza 230 sono molti, specialmente considerando che i due prodotti di punta sono ancora senza partner.

Visto che sono in tema,l’altro farmaco in fase clinica è un PI3k/mTOR inibitore. Nella categoria, lo spazio si fa affollato ed al momento è difficile stabilire in che posizione stia Verastem rispetto ai più interessanti PI3k/mTOR inibitori di Roche , Exelixis/Sanofi e Novartis.

Verastem ha in VS 6063 una chiara opportunità verso l’approvazione, anche se in una indicazione alquanto difficoltosa.  Ha cassa, poche azioni in circolo e capitalizzazione bassa, anche se non bassissima. Merita attenzione.