Mentre Celldex ($CLDX) si trova sui massimi di quotazione degli ultimi 10 anni, nell’oscurità delle stanze del mercato si fanno strada voci sempre più insistenti riguardo quello che è ad oggi, a mio insindacabile giudizio, il farmaco più interessante della loro pipeline: CDX 1127. Prima di liquidare questa mia affermazione come lo sproloquio di un povero folle, ricordate quando (ai bei tempi, quando frequentavo ancora i forum) vi parlavo di Rindopepimut giudicando errata la mossa di Pfizer di restituirne i diritti e quando ancora, solo contro praticamente tutti gli analisti, difendevo i risultati di CDX 011 nella fase 2 EMERGE.

Bene, quello che voglio fare oggi è qualcosa di diverso da quanto fatto in precedenza per gli altri farmaci di Celldex: non avendo dati su cui ragionare, mi permetto di elencare i motivi per cui ritengo che CDX 1127 possa essere ancora più interessante del resto della pipeline e perché possa far diventare ancor di più la compagnia bersaglio di una acquisizione.

Il futuro dell’oncologia si sta delineando in questi mesi ed al momento i conti vanno fatti con  gli anti PD1/PDL1 e chi vuol far parte della festa deve avere in pipeline un farmaco che ben si accordi con loro. Esistono alcuni farmaci con target promettenti come l’anti-KIR lirilumab di Innate Pharma (IPH) o Urelumab (anti-CD137), Danenokin (anti-IL21) ed ancora un anti-LAG3 (del quale non c’è ancora un nome) che possono benissimo trovare impiego assieme a Nivolumab e Yervoy, essendo tutti nelle mani sapienti di Bristol-Myers Squibb, direttamente o grazie a partnership.

Ma i dati preclinici iniziano a segnalare possibili combinazioni interessanti anche fra farmaci di compagnie che non hanno alcun rapporto diretto fra di loro, come ad esempio l’anti-OX40 MEDI6469 di AstraZeneca (acquisito assieme a MedImmune, nella cui pipeline figura anche un anti-PD1 ed un anti-CTLA-4). Esiste poi un anticorpo particolare in grado di stimolare una risposta immunitaria attraverso un pathway che sta suscitando parecchio interesse: il pathway è il CD27/CD70, il farmaco è CDX 011 di Celldex.

Bene, i dati del farmaco sono in arrivo, ma vediamo come stanno le cose al momento.

Celldex inizierà ad ottobre la fase 3 di CDX 011 (METRIC) in circa 300 pazienti con cancro al seno triplo negativo (TNBC) ed alta espressione della glicoproteina NMB (GPNMB), ma nei piani della società c’è anche l’inizio di una fase 2 in pazienti con diverse forme tumorali accomunati dall’alta espressione di GPNMB. In passato Celledex aveva più volte affermato di aver messo da parte l’idea di sperimentare in fase 2 CDX 011 in soggetti con melanoma (indicazione per la quale esistevano già dati incoraggianti in fase 1) in attesa di un partner che finanziasse il tutto. Ora, due sono le cose: o hanno deciso di fare tutto loro (visto che nel frattempo si sono finanziati) o hanno in ballo qualcosa.

Capitolo Rindopepimut. Vi ho parlato poco tempo fa della decisione di espandere la coorte di pazienti da trattare con il farmaco di Celldex ed Avastin, bene, i dati maturi dei primi 25 pazienti saranno divulgati al meeting della Society for Neuro-Oncology. Non è chiara la tempistica per il rilascio dei dati dei successivi 75 pazienti ma è estremamente probabile che, a fronte di dati positivi (il che è auspicabile, vista la decisione presa nell’arruolare altri pazienti), lo studio possa già servire per una richiesta di autorizzazione presso FDA. Celldex sostiene che l’arruolamento di ReACT, la fase 2 in questione, sta progredendo a velocità sostenuta ed i dati completi saranno disponibili per 4Q14 mentre la fase 3 (ACT IV) potrebbe veder chiuso l’arruolamento entro fine anno, qualora il comitato preposto al controllo (il DSMB ) decidesse di non raccomandare l’espansione del trial. La prima analisi ad interim sarebbe prevista per 4Q14 e quella finale per 4Q15.

L’ultra-orfano CDX 1135 dovrebbe fornire i primi risultati nel trattamento della glomerulonefrite membrano-proliferativa (o DDD, malattia dsa depositi densi) per 4Q13, con qualche possibile ritardo causato dall’inizio delle scuole che impatta sulla velocità di arruolamento dei trial pediatrici. Se i dati saranno positivi, si partirà subito per uno studio registrativo

Ed ora, CDX 1127. A novembre, in occasione del congresso della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), Celldex potrebbe portare dati relativi a diversi pazienti affetti da tumori solidi, qualche dato relativo ai pazienti delle coorti espanse (melanoma e carcinoma renale) oltre che i dati preclinici della combo con Yervoy. Questo ultimo aspetto è intrigante, visto che la fase 1 potrebbe trovare difficoltà nell’ottenere un elevato numero di risposte fra i pazienti, elemento che (pur non essendo l’obiettivo primario del trial) servirà a molti per giudicare l’efficacia del farmaco. Il numero di risposte inferiore alle attese (e dopo vi dirò come giudicare l’esito dello studio) potrebbe dipendere da due fattori, il primo dei quali si aggirerebbe impiegando l’anti-CTLA-4 di Bristol-Myers Squibb: la persistenza di alcuni checkpoint immunitari grazie ai quali il tumore riesca a sopravvivere.

Altro aspetto da considerare, quando il mondo confronterà i dati di Celldex, lo studio in questione non è stratificato per espressione del bersaglio (CD27).

Cosa significa per l’investitore tutto questo? Semplicemente, una prima lettura dei dati pessimistica potrebbe aprire uno scenario interessante per l’ingresso o l’accumulo sul titolo. Il che si traduce in una ulteriore possibilità per l’investitore disorientato dalla salita vertiginosa del titolo (nel portafoglio virtuale, mentre vi sto scrivendo, si sfiora il 600% di guadagno) che si chiede se sia giusto vendere o meglio tenere. C’è anche chi mi chiede se sia il caso di accumulare.

Io le mie le tengo (avendo già alleggerito in passato) e valuterò all’uscita dei dati, qualora le aspettative sembrassero tradite, un incremento. Già, molti però si staranno chiedendo: “Come possiamo giudicare i dati?”

E io cosa ci sto a fare qui? Vediamo di trovare subito un parametro per confrontare i dati che arriveranno a novembre.

Che io sappia, di farmaci con bersaglio il CD27  in sviluppo non ce n’è, ma ce ne sono alcuni che si rivolgono al suo ligando CD70, uno è SGN 70 di Seattle Genetics ($SGEN), l’altro è ARGX 110 di Argen-X. Nel primo caso abbiamo un ADC, nel secondo caso un anticorpo monoclonale. Tutti e due i farmaci si trovano in fase 1 in pazienti CD70+, nel primo caso in combo con everolimus su soggetti con carcinoma renale, nel secondo caso in monoterapia su soggetti con tumori in fase avanzata, recidivi o refrattari a precedenti terapie.

Vediamo come SGN-75 si è comportato in fase 1. Su 32 pazienti valutabili affetti da RCC, SGN-75 ha ottenuto 2 risposte parziali e 12 stabilizzazioni della malattia (dati presi da ASCO GU 13) il che significa che sulla popolazione totale il tasso di risposta è stato del 6,25% con un tasso di controllo della malattia del 43%. Numeri simili, ma su meno pazienti valutabili, quelli riportati ad ASCO 11 (un plauso a voi se trovate dati più recenti). Guardate la tabella sotto per avere un quadro della situazione.

Ora, ammettiamo che i primi dati di CDX 1127 non siano all’altezza di quelli presentati da Seattle Genetics (in parole povere, nessuna risposta), quali elementi potrebbero farci propendere per un acquisto sfruttano un eventuale calo? Stabilire se il calo sia frutto di un giudizio avventato, di prese di beneficio o di qualche assurda manovra che non comprendiamo sarà una decisione basata su questi aspetti:

• Lo studio di Celldex non ha stratificato i pazienti in base all’espressione di CD27, ma i dati saranno stati analizzati e la futura fase 2 (da solo o in combo) sarà effettuata impiegando il biomarker per l’arruolamento.
• CDX 1127 non ha finora un dosaggio massimo, per quel che ne so, SGN 75 si.
• La combo con Yervoy  (che in fase 1 ha fornito dati interessanti nel melanoma, rivedibili nel linfoma non Hodgkin) potrà aiutare di molto l’efficacia di CDX 1127
• Seattle Genetics ha individuato nella combo con un mTORi (everolimus) il miglior impiego del farmaco in pazienti con RCC, il che significa lasciare aperta una possibilità anche per CDX 1127 in questo senso, mentre rimane da stabilire su la combo con un checkpoint inibitore come Yervoy o un anticorpo anti-PD1 sia stata presa in esame per SGN 75.

Tutti questi punti sono possibili assi nella manica di Celldex che, uniti ad un profilo di sicurezza che dovrà essere il più candido possibile e ad una provata capacità di incrementare la risposta immunitaria, potrà disegnare una o più fasi 2 sulla scorta di queste considerazioni. Con o senza partner. Se il partner non ci sarà, la fase 2 di combinazione sarà quasi di sicuro con il solo Yervoy.

Se sentite parlare di altre possibili combo, potrebbero esserci grosse novità in vista…