Ricomincio con le brutte abitudini, allungando la coda degli articoli da pubblicare. Oggi non avrei dovuto parlare di Cell Therapeutics, ma di Insmed o di Sucampo. A mia parziale discolpa il fatto di aver semidistrutto il blog qualche giorno fa, cosa che ha complicato la mia esistenza non di poco. Scrivo questo pezzo poiché nel weekend sono stato sommerso di mail riguardante l’annosa questione Cell Therapeutics – Novartis e, sebbene conto di rispondere a tutte le mail, con queste righe posso cominciare a rispondere in linea generale a tutti.

Prima di iniziare però, una breve comunicazione… a fare le spese del casino combinato col blog sono stati più di tutti gli iscritti alla newsletter e chi ancora non lo aveva fatto e non ha trovato il modulo, che ora invece c’è nella pagina dedicata, in ogni pagina sotto la faccia di Godzilla e, esagero, anche qui sotto:

Ok, adesso veniamo a noi…

Cell Therapeutics & Novartis, dove eravamo rimasti.

L’argomento è stato trattato anche in un articolo passato, nel quale avevo riportato alcuni stralci delle clausole che legano Cell Therapeutics e Novartis nelle due facoltà che interessano i farmaci dell’azienda di James Bianco, Pixuvri (ex Pixantrone) ed Opaxio (ex Xyotax), se vi interessa potete leggerlo cliccando QUI.

Tutto quello che riporto in questo articolo e che è stato riportato in quelli precedenti viene dal prospetto di quotazione del titolo fornito da Cell Therapeutics ed è in italiano, lo troverete in fondo alla pagina per il download, così potrete verificare da voi.

6.4.2.1 CONTRATTO CONCLUSO CON NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD.
Nel settembre 2006, Cell Therapeutics ha stipulato un contratto di licenza mondiale in esclusiva con Novartis International Pharmaceutical Ltd. (“Novartis”), per lo sviluppo e la commercializzazione di XYOTAX.
Complessivamente, i milestones di registrazione e vendita del prodotto dovuti da Novartis per XYOTAX ai sensi del menzionato contratto potrebbero raggiungere i 270 milioni di dollari USA. Il contratto conferisce, inoltre, a Novartis la facoltà di sviluppare e commercializzare pixantrone in base ai termini concordati. Se Novartis dovesse esercitare tale facoltà su pixantrone in base a determinate condizioni, Novartis si troverebbe a versare a CTI un importo di 7,5 milioni di dollari USA a titolo di commissione per la licenza, fino a 104 milioni di dollari USA per i milestones di registrazione e vendita, nonché una royalty sulle vendite nette mondiali di pixantrone ed il rimborso di determinate spese. In connessione con il contratto di licenza, CTI ha altresì stipulato con Novartis un contratto di cessione di partecipazioni (Securities Purchase Agreement), ai sensi del quale CTI ha accettato di offrire in sottoscrivere, e Novartis ha accettato di sottoscrivere, un totale di 8.670.520 Azioni per un prezzo di acquisto complessivo di 15 milioni di dollari USA. Nel mese di ottobre 2006, a seguito della ricezione dell’autorizzazione da parte dell’autorità antitrust, sia il contratto di sviluppo congiunto sia quello di sottoscrizione delle Azioni sono diventati efficaci, e conseguentemente in tale data, CTI ha perfezionato l’emissione delle Azioni a favore di Novartis.

Cominciamo col dire subito una cosa, l’opzione sui due farmaci non è scaduta, Novartis può ancora esercitare tutte e due le facoltà, per le quali il periodo di scadenza è legato all’approvazione di Opaxio:

Con riferimento al pixantrone, Novartis può esercitare la propria opzione per concludere un contratto di licenza esclusiva mondiale per lo sviluppo e la commercializzazione del pixantrone (l”Opzione Pixantrone”) in qualsiasi momento,fino alla più lontana tra le seguenti date: (i) 365 giorni a decorrere dalla chiusura del database relativo allo studio continuativo Fase III del pixantrone e (ii) 30 giorni a decorrere dalla scadenza del Periodo di Esercizio della Facoltà XYOTAX.

 

Quindi, fintanto che Opaxio non verrà approvato, il sale sulla coda a Novartis non può metterlo nessuno, a meno di non rivedere l’intero accordo. Anche se però Novartis decidesse di agire subito, Cell Therapeutics non sarebbe obbligata a cedere il farmaco, le compagnie dovrebbero invece sedersi ad u tavolo e trovare un ragionevole compromesso. Traduco, litigare per i soldi:

Se Novartis esercitasse l’Opzione Pixantrone, Cell Therapeutics e Novartis sarebbero obbligati a compiere sforzi commercialmente ragionevoli al fine di negoziare in buona fede i termini in dettaglio del contratto definitivo sulla base di determinate condizioni già concordate. Le condizioni economiche concordate variano a seconda dell’esercizio o meno da parte di Novartis della Facoltà XYOTAX. In generale, se Novartis decidesse di non esercitare la Facoltà XYOTAX, CTI potrebbe ricevere

(i) una royalty ordinaria sulle vendite mondiali di pixantrone e

(ii) fino a 71 milioni di dollari statunitensi in pagamenti per milestones (se tutti i milestones sono raggiunti).

 

Se invece Novartis decidesse di esercitare le due opzioni:

CTI potrebbe ricevere (i) fino a 104 milioni di dollari statunitensi per pagamenti per milestones (se tutti i milestones sono raggiunti), (ii) una commissione per la licenza pari a 7,5 milioni di dollari statunitensi, (iii) una royalty ordinaria sulle vendite mondiali di pixantrone e (iv) un rimborso delle spese e una condivisione delle future spese in termini simili a quanto concordato per la Facoltà XYOTAX. Anche i pagamenti per milestones in relazione all’Opzione Pixantrone si riferiscono ad un insieme di obiettivi relativi a livelli di vendite e autorizzazioni.

 

Tutto nell’accordo fra Cell Therapeutics e Novartis gira attorno ad Opaxio quindi, ma nessuno vieta al colosso svizzero di esercitare il suo diritto nei confronti di Pixuvi – Pixantrone o di rinegoziare, come James Bianco disse tempo fa, l’accordo che la lega a Cell Therapeutics.

Qualche breve considerazione sulla tempistica di Opaxio nei vari studi nei quali è impiegato e sulla pipeline di Novartis nel settore dei tumori del sangue, con particolare riferimento all’interesse verso il farmaco di Cell Therapeutics potrebbero tornare utili, anche se non è di certo un compito semplice, per quel che riguarda quest’ultimo aspetto.

Novartis ed Opaxio.

Fra le diverse milestones che l’accordo fra Novartis e cell Therapeutics prevede, quelle che riguardano opaxio sono di gran lunga più dettagliate. Sono milestones composite, cioè riguardano sia la vendita che il processo registrativo, motivo per cui, probabilmente,  James Bianco sta spingendo la sperimentazione del farmaco in diverse altre indicazioni. sappiamo che nel trattamento del cancro al polmone non a piccole cellule ha già fallito ripetutamente, adesso siamo in dirittura d’arrivo per il carcinoma ovarico e si apprestano a sperimentare il farmaco anche nel glioblastoma.

Dal punto di vista di una possibile richiesta di approvazione, Opaxio deve fare affidamento al carcinoma ovarico, in fase 3 condotta dal Gynecologic Oncology Group chiamata GOG 0212.

Di questo studio ho parlato in un precedente articolo (che potete leggere qui), faccio quindi un breve aggiornamento e nulla più, che però è parecchio importante. Leggo dal 10K di Cell Therapeutics aggiornato al primo trimestre 2012 che l’analisi ad interim dello studio è prevista per il 2013:

This study, the GOG0212 trial, is under the control of the GOG and is expected to enroll 1,100 patients with 843 patients enrolled as of December 31, 2011. The GOG Data Monitoring Committee plans to conduct the first interim analysis of overall survival and, based on feedback provided by the GOG, that interim analysis is currently expected in 2013.

Mi pare di poter dire che l’arruolamento va molto a rilento e che l’analisi ad interim sia ancora molto lontana, più di quanto ci si potesse aspettare solo 6 mesi fa, al tempo dell’articolo precedente su Opaxio. La questione è ripresa poi, sempre nel 10K:

 

Costs for our OPAXIO program decreased primarily due to a reduction in clinical development activity associated with a decline in patient enrollment in our GOG0212 trial, in addition to a decrease in manufacturing activity.

 

Nel 2010 Cell Therapeutics pagò 1,1 milioni di dollari per il raggiungimento del 650° paziente arruolato nel trial mentre nel secondo trimestre 2011 pagarono per il raggiungimento del paziente numero 800 e a fine 2011 i pazienti arruolati erano 843.

Di questo passo la chiusura dell’arruolamento è molto lontana.

Opaxio, come detto, è impiegato anche in altri studi (tumore del collo e della testa e glioblastoma), sfortunatamente nessuno di questi studi porterà ad una richiesta di approvazione. Il tempo quindi non favorisce quindi una possibile veloce risoluzione dettata da una scadenza impellente.

Novartis ha bisogno di pixantrone? Bisogno forse no, potrebbe essere utile? Io penso ancora di si. Nel campo del linfoma non Hodgkin (NHL) Novartis, attraverso il National Cancer Institute, sta testando Everolimus (un promettente mTOR inibitore) con Panobinostat (che invece è un HDAC inibitore). Che possa esserci un impiego razionale di pixantrone in combinazione con altri farmaci in sviluppo di Novartis, è perfettamente possibile, anche se il prodotto di Cell Therapeutics è stato principalmente studiato (e approvato) per la monoterapia.

Quali potrebbero essere i dubbi di Novartis? L’ipotesi che l’approvazione condizionata (al buon esito del trial PIX R, cioè la fase 3 in corso) possa spaventare all’idea che da qui ad un anno venga ritirata da EMA, non regge fino in fondo. La scadenza del 2015, anno nel quale Cell Therapeutics si è impegnata a fornire i dati della fase 3 in corso di svolgimento, è relativamente vicina per poter pianificare un investimento. Vero, nel caso venissero alla luce dati negativi l’approvazione svanirebbe, ma ai livelli di Novartis credo che un giudizio sulle potenzialità del farmaco si possa già esprimere, dopo una fase 3 come quella che supporta la domanda di autorizzazione in USA e che ha garantito il successo da noi.

I dati espressi, come più volte detto, non sono schiaccianti. Il fatto che il farmaco abbia una sua attività però non è in discussione nemmeno in America, dove è stato respinto in prima istanza e non riesce a superare l’ostacolo ODAC, il temibile (per James Bianco) panel di esperti chiamato da FDA ad esprimersi sul farmaco.

Quali sarebbero i vantaggi per Novartis?

Pixuvri è stato impiegato attraverso l’uso compassionevole in Europa per molto tempo, quindi il farmaco non è certo sconosciuto. Sfortunatamente, da parte di Cell Therapeutics,  non è mai stata concessa risposta alla mia fatidica domanda “Su quanti pazienti?”, quindi non sappiamo quanto vasto ne sia stato l’impiego.

Altro aspetto importante: l’indicazione di nicchia fa si che la concorrenza sia minore. Novartis ha tutto quello che serve per poter vendere un farmaco simile e superare alcuni ostacoli che per una piccola biotech come Cell Therapeutics possono diventare insormontabili. State pensando ad Allos Therapeutics e Folotyn? Si? Allora sapete di cosa parlo!

Se non Novartis, chi?

Più di una persona mi ha chiesto se Bayer e Johnson & Johnson potessero essere interessate a Pixantrone. Premesso che tutto, specialmente quando si parla di Cell Therapeutics, è possibile, non mi sembra affatto probabile finché il contratto fra Cell Therapeutics e Novartis rimane invariato. Johnson & Johnson poi, ha investito pesantemente (e molto saggiamente, aggiungo) in Pharmacyclics (PCYC) e nel  suo inibitore di Bruton tirosin chinasi: PC 32765, non penso abbia necessità di altro.

Cell Therapeutics avrebbe notevoli vantaggi nella cessione in licenza del farmaco in Europa, per poter concentrare gli sforzi, eventualmente, sulla vendita in USA, una volta approvato Pixuvri.

La questione del dosaggio.

C’è poi una questione che ancora non mi è chiara per nulla, quella del dosaggio a 50 mg/m². Cell Therapeutics ha condotto una fase 3 registrativa al dosaggio di 85 mg/m² e lo stesso dosaggio lo stanno impiegando nella fase 3 che servirà da conferma all’autorizzazione che per ora è condizionata. Quel che so è che il pixantrone è stato valutato in un’ampia gamma di dosaggi, partendo da 5 fino a 240 mg/m_².  

Il dosaggio di 85 mg/m² deriva dall’osservazione di una fase 1 con risultati promettenti a cui poi ha fatto seguito una fase 2 (AZA II-01) da 33 pazienti (con 15% di risposte complete e 12% di parziali). Vediamo nel dettaglio i dosaggi (o il range) negli studi fin qui condotti.

Tolta la fase di identificazione del dosaggio (e solo una si riferiva a tumori del sangue) per gli altri studi i dosaggi salgono da 80 a 180 mg/m² , indipendentemente dall’utilizzo come singolo agente che in combinazione.

Che il dosaggio a 85 mg/m2 potesse non essere ottimale per il farmaco di Cell Therapeutics potesse non essere ottimale era evidenziato anche nei documenti riassuntivi di FDA per il primo ODAC. In particolare si faceva riferimento ai dati sugli eventi avversi di quel dosaggio in confronto a quelli di ogni paziente che abbia ricevuto il farmaco in qualsiasi dosaggio, come termine di paragone dai quali emergeva che in merito all’incidenza di neutropenia febbrile la percentuale di eventi avversi (di qualsiasi grado) era superiore a quella del resto degli arruolati nei vari bracci attivi.

La scelta di un dosaggio inferiore potrebbe essere quindi dettata dall’esigenza di ottenere un profilo di sicurezza maggiore, l’incognita sull’efficacia rimane. Che abbia destato qualche preoccupazione anche nel colosso svizzero?

Post scriptum.

Se volete scaricare il documento PDF in italiano che contiene i dettagli dell’accordo con Novartis, cliccate sul link qui sotto.

Prospetto quotazione CTIC (accordo Novartis NVS)