Il 2 maggio è stato un giorno particolare sia per me che per Aveo (AVEO) ed i suoi azionisti. Ho voluto inaugurare una procedura che spero di ripetere, il live blog, e l’ho fatto seguendo il meeting ODAC di Aveo nel quale si sarebbe dovuto discutere del fatto che uno studio supplementare fosse o meno necessario prima di prendere in considerazione una eventuale approvazione da parte di FDA. Quello per cui si è votato, alla fine, è stato il fatto che lo studio già condotto (TIVO-1) fosse adeguato a mostrare un favorevole rapporto rischio/beneficio. Il risultato della votazione lo conoscete: 13 voti per il NO ed uno per il SI. Risultato? All’apertura  Aveo ha fatto registrare un terribile meno 50%.

Il danno economico per il portafoglio virtuale ammontava a circa 850 dollari, cifra di rispetto ma che nell’economia della gestione non sposta certo gli equilibri, visto l’impatto sulle cifre complessive ed il rendimento accumulato fin qui.

Il punto non sono quei soldi, è il giudizio che ho completamente sbagliato. Ne faccio tesoro e sono soddisfatto di aver centrato le criticità dello studio, aspetti che sono stati ampiamente evidenziati dai membri dell’ODAC. Ho però dato troppa enfasi agli aspetti positivi.

Ora due sono le cose che mi preme fare. In primo luogo chiedere ancora scusa a chi mi ha seguito; nonostante gli avvisi riguardo l’azzardo dell’investimento, non posso fare a meno di sentirmi in colpa però la chiudo qui e cerco di andare oltre, verso la seconda cosa che mi interessa: recuperare i miei danari, almeno in parte.

Ho mediato sulla base della convinzione che il mercato abbia reagito troppo negativamente alla notizia. Aveo aveva in cassa al termine del primo trimestre del 2013, quindi fino a pochi mesi fa, 191 milioni di dollari fra contanti e disponibilità equivalenti. La cifra comprende 50 milioni circa derivanti dall’emissione di nuove azioni lo scorso gennaio e ritenuti sufficienti da Aveo (prima dell’ODAC) per arrivare al primo trimestre 2014, concludendo l’anno in corso con 60 milioni nelle tasche della compagnia. Queste stime sono state fatte indipendentemente da come potesse poi finire la questione ODAC ed FDA.

L’indipendenza economica di Aveo è un problema, ma non necessariamente così urgente da non permettermi di impostare una strategia di respiro abbastanza ampio, diciamo di un mese o due, forse anche di più.

Aveo, la pipeline e la questione geografica: la lezione di pixantrone.

Le stime della compagnia sui ricavi di Tivozanib per il 2016 erano state quantificate attorno ai 250 milioni di dollari, una bella cifra. Quando per Aveo le cose andavano bene, cioè prima che FDA sollevasse dubbi sulla sopravvivenza riscontrata in TIVO-1, la compagnia capitalizzava 750 milioni di dollari, in linea con le previsioni di vendita del farmaco a seguito dell’approvazione nel 2013. Ora la market cap di Aveo è di 135 milioni e se assumiamo per scontata la bocciatura di FDA, possiamo trarre la conclusione che la commercializzazione di Tivozanib in USA possa valere grossomodo 600 milioni di dollari in termini di capitalizzazione. Aveo ed Astellas hanno stretto un accordo per cui i diritti della commercializzazione del farmaco in Nord America ed in Europa sono al 50% ciascuna. Dei 600 milioni di capitalizzazione persa, ne attribuirei circa 300 quindi all’approvazione di FDA, il restante?

Aveo, grazie  ad Astellas, intende presentare richiesta di approvazione anche in Europa già a partire dalla seconda metà dell’anno. In Europa giace la metà della capitalizzazione persa in questi giorni. Ma le cose nel vecchio continente potrebbero andare in modo molto diverso.

L’ODAC ha questionato in merito alla presenza di pochi pazienti arruolati in Nord America ed in Europa, intendendo la parte ovest del vecchio continente. Un numero così esiguo di soggetti ha poi causato la presenza praticamente inesistente di soggetti afroamericani, fattore che si è aggiunto a quella che è stata considerata una notevole pecca per determinare le tipologie di trattamenti precedenti all’ingresso allo studio. Aveo è stata costretta ad allargare a paesi dell’Europa dell’Est per via di due motivazioni: i costi e la difficoltà di trovare soggetti naive a TKi che si riscontra nei paesi più avanzati come USA ed Europa occidentale.

Stessa cosa accadde, forse qualcuno ricorderà, a Cell Therapeutics ed al suo controverso pixantrone, oggi conosciuto come Pixuvri. Il farmaco per il trattamento del linfoma non-Hodgkin su pazienti con recidiva o refrattari a trattamenti precedenti ha arruolato pazienti principalmente in Europa dell’est, è stato strapazzato dall’ODAC e bocciato da FDA mentre nel vecchio continente ha strappato un’approvazione condizionata ai dati sulla sopravvivenza di una ulteriore fase 3.

Per Cell Therapeutics la missione è più ardua di quanto non lo possa essere per Aveo dato che l’azienda guidata dall’immarcescibile James Bianco aveva sul groppone anche problemi legati alla diagnosi di alcuni pazienti non conforme ai criteri di inclusione ed aveva interrotto l’arruolamento a circa metà dei pazienti necessari perché lo studio avesse la potenza necessaria a dimostrare un vantaggio del farmaco vs il braccio di controllo. Aveo questi problemi non li ha, ma condivide la provenienza di molti dei pazienti arruolati ed il fatto di aver come indicazione del farmaco un’esigenza medica insoddisfatta, principalmente nelle zone orientali del nostro continente. L’88% dei pazienti del braccio attivo e l’89% del braccio di controllo provenivano dall’Europa centrale od orientale. Gli esperti dell’ODAC hanno trovato questo sbilanciamento inconciliabile con la necessità di valutare un rapporto rischio/beneficio sul quale fondare una approvazione negli USA. Chiaro è che dal punto di vista europeo il concetto va capovolto.

 Aveo, ancora spazio nel trattamento dell’RCC?

Per quel che riguarda la prima linea, il trattamento del carcinoma renale (RCC) sta cambiando notevolmente e Tivo per trovare un posto deve necessariamente puntare in modo chirurgico sugli aspetti che lo rendono interessante, ossia la tollerabilità e l’efficacia in determinate condizioni.

In USA la strada segnata da TIVO-1 sembra un vicolo cieco e sebbene si debba attendere l’inevitabile lettera di rifiuto da parte di FDA per capire a quale futuro andrà in contro il farmaco, oggi Aveo sta arruolando pazienti anche per altre indicazioni ed altri contesti.

Lo studio  TAURUS  è una fase 2 nella quale i pazienti affetti da RCC saranno trattati con Tivo o con Sunitinib. Si tratta di uno studio in doppio cieco su pazienti naive a VEGFR o mTOR inibitori che verranno randomizzati a ricevere il farmaco di Aveo o sunitinib e la stratificazione avverrà in base al punteggio ECOG (zero  o 1) ed alla istologia del tumore. Lo studio darà esito nel 2014, presumibilmente nella prima metà ed è disegnato principalmente come un trial di preferenza, con l’accento sulla tollerabilità, la sicurezza e la qualità di vita dei pazienti.

Fuori dal mondo RCC però, Aveo ha una serie di studi che finiscono sotto la denominazione di BATON (Biomarker Assessment of Tivozanib in Oncology) e che si rivolgono ad altre indicazioni sempre in ambito oncologico. Lo scopo di questi studi è quello di perseguire l’identificazione di una serie di biomarker che possano essere utili per la scelta della tipologia di pazienti che meglio possano rispondere a Tivozanib. Se da una parte già qualcosa si è fatto in questo ambito e proprio nella indicazione principale del farmaco di Aveo, va detto che il compito è gravoso, ma può essere visto come un semplice confronto di terapie, anche senza riuscire a trovare un biomarker.

BATON-CRC, come suggerisce il nome, è una fase 2 che si rivolge a pazienti affetti da cancro al colon-retto e vede  tivozanib con  mFOLFOX 6 vs Avastin e mFOLFOX 6. Endpoint primario la progressione libera da malattia (PFS), secondari sopravvivenza (OS) e tasso di risposta (ORR) oltre che sicurezza e tollerabilità. Il concetto alla base di CATOR CRC è, secondo Aveo, che Avastin non produrrebbe un blocco completo del VEGF pathway, a differenza di Tivozanib. Lo studio arruolerà sia pazienti con alta espressione di VEGF-C e VEGF-D oltre a soggetti con alti livelli di fattore indotto dell’ipossia (HIF1), ritenuto dalla compagnia come un potenziale criterio di scelta a favore di Tivo. In questo caso, se la cosa vi interessa, lo sponsor principale è Astellas.

BATON-BC arruola pazienti con cancro al seno triplo negativo (BC sta per breast cancer), siamo sempre in fase 2, si tratta di un doppio cieco vs placebo nel quale Tivozanib viene valutato in aggiunta a paclitaxel. Anche qui, PFS come endpoint e valutazione dei biomarker. La malattia, lo sapete, ha prognosi infausta e scarse opzioni terapeutiche. Sebbene Celldex (CLDX) con CDX 011 abbia portato una giustificata speranza in virtù di ottimi risultati e di un biomarker credibile (la glicoproteina NMB), c’è comunque bisogno di alternative.

BATON BC e CRC riporteranno anche loro dati nel 2014, come TAURUS.

Il resto della pipeline?

Ficlatuzumab è un anticorpo HGF inibitore ed il pathway HGF/cMET, o meglio il suo scorretto funzionamento, è ritenuto responsabile della diffusione di metastasi e della resistenza ai trattamenti convenzionali. I primi dati mi sembrano tutto fuorché interessanti. Indipendentemente dai numeri, faccio fatica a spiegare il razionale alla base del quale il farmaco possa funzionare meglio in pazienti con bassa espressione di MET. Comunque i risultati sono freschi (presentati lo scorso ESMO) e la prosecuzione delle sperimentazioni sarà subordinata al reperimento di un partner.

Ultimo composto della pipeline, AV 203. Bersaglio del farmaco è il difficilmente raggiungibile ErbB3 ed il farmaco è attualmente in fase 1 nel trattamento di diversi tumori solidi. lo studio in questa prima fase si occupa di stabilire dosaggi e farmacocinetica, ma anche l’attività antitumorale verrà considerata. Come detto, ma il concetto verrà ampliato quando parlerò di Merrimack (MACK), il bersaglio è di difficile raggiungimento, ma è un target sta acquistando una sempre maggior importanza e si accresce ogni giorno la mole di evidenze che ipotizzano sia causa di prognosi peggiore e di maggior resistenza alle terapie. Qui il partner c’è ed è interessante, Biogen Idec (BIIB) ed i dati, trattandosi di uno studio in aperto, potrebbero essere anticipati anche nel 2013.

Valutazione di Aveo.

In base alla pipeline, alla cassa, alla situazione legata agli accordi con Astellas e alla presentazione della pratica in Europa per l’autorizzazione al commercio di Tivozanib (MAA), mi sono cimentato in una possibile determinazione di quello che potrebbe essere il valore della compagnia a fine 2013 od inizio 2014. La tabella qui sotto riassume le mie stime:

Come vedete la quotazione che penso possa meglio riflettere il valore della compagnia da qui ai primi dati degli studi TAURUS e BATON è di 3,52$ ad azione. Non attribuisco nessun valore a Tivozanib nel trattamento dei sarcomi ne al resto della pipeline se non in misura minore per AV 203.

La cifra di 3,52$ è quindi conservativa e costituita principalmente dalla cassa a fine anno e dalla richiesta di MAA in Europa. Dovesse arrivare a tale quotazione ridurrei il passivo, per tentare un guadagno avrei bisogno di incrementare ancora, ma per quello c’è tempo. Magari dopo che FDA si sarà espressa. A questo punto mi aspetto che facciano in fretta.