Exelixis (EXEL) mi ricorda un’azienda che ho seguito per molto tempo e della quale, di tanto in tanto, scrivo in questo blog: Spectrum (SPPI). Exelixis come Spectrum ha la tendenza a portare tonnellate di dati ad ogni ASCO, la prima con Cabozantinib e la seconda con Zevalin. Auguro a tutti gli azionisti di Exelixis che i paragoni fra cabozantinib e Zevalin finiscano qui perché il farmaco di Spectrum, pur meritando sorti decisamente migliori, ha riscosso poco successo finora e difficilmente il trend verrà invertito.

Exelixis si presenta a questa edizione di ASCO con un numero elevato di abstract, come al solito, ma diversamente da quanto accaduto in passato si comincia a parlare di dati sulla sopravvivenza di Cabozantinib nei pazienti con tumore alla prostata (CRPC), passaggio fondamentale dello sviluppo del farmaco di Exelixis dopo l’approvazione nel trattamento del carcinoma midollare della tiroide (MTC). Il via libera di FDA ha due conseguenze principali, dimostrare l’efficacia di Cabozantinib in pazienti selezionati e garantire la possibilità che il farmaco venga impiegato off-label per altre indicazioni. Il rovescio della medaglia, se così possiamo dire, è che il mercato per quanto riguarda l’MTC è ridotto e gli incassi avranno poco impatto nel breve sull’economia di Exelixis. Non che questo ponga vincoli legati alla disponibilità di cassa, avendo la compagnia in tasca più di mezzo miliardo di dollari.

Altro elemento di diversità rispetto al passato, la recente approvazione di Alpharadin (mi rifiuto categoricamente di chiamarlo Xofigo) del duo europeo Bayer/Algeta. Non è la sola novità nell’ambito del trattamento del tumore alla prostata resistente alla castrazione, visto che in poco tempo i pazienti affetti da questa malattia hanno potuto beneficiare di nuovi trattamenti come quelli di Provenge (DNDN), Zytiga (Johnson & Johnson/BTG) e Xtandi (ex MDV 3100 di Medivation/Astellas). L’approvazione di Alpharadin ha una valenza particolare, visto che Algeta ed il socio Bayer sono riusciti a dimostrare ciò che ad Exelixis manca ancora, ossia che trattare le metastasi ossee nei pazienti con carcinoma prostatico aumenta la sopravvivenza globale. Trattare le metastasi aiuta a vivere di più e, visto che si tratta di metastasi che causano un notevole dolore, aiuta a vivere meglio. Da quello che possiamo dedurre finora, dal punto di vista del trattamento delle metastasi alle ossa, superiore ad Alpharadin. Per dirla tutta, è superiore a qualsiasi cosa nel portafoglio di società quotate in borsa nei paesi conosciuti.

Cabozantinib sembra, se dovessi sintetizzare il concetto in una frase, troppo bello per essere vero. Abbiamo immagini che mostrano come il farmaco di Exelixis impatti favorevolmente sulle metastasi, almeno per quanto riguarda l’attività metabolica delle stesse. Abbiamo dati sulle cellule tumorali circolanti (CTC), sulla diminuzione nell’impiego di antidolorifici, sul miglioramento della qualità di vita dei pazienti. Manca un dato essenziale però, perché tutto questo va bene, ma Exelixis deve dimostrare che con Cabozantinib si vive di più. ASCO 2013 sarà la prima occasione in cui la compagnia illustrerà dati legati alla sopravvivenza, oltre che agli aspetti di cui ho fatto cenno prima. Collegare queste due cose può dare un’indizio di come il farmaco si comporterà in fase 3? Non proprio, visto che da quello che vedo si tratta di due popolazioni differenti. Ma procediamo con ordine.

Domenica 2 giugno Exelixis terrà una conference call nella quale il management discuterà a riguardo lo stato di sviluppo dei farmaci della pipeline a beneficio degli investitori. Nove saranno gli abstract presentati ad ASCO e di sicuro, alcuni di questi verranno commentati nella conferenza. I più interessanti riguardano Cabozantinib nel trattamento del tumore alla prostata, anche se una certa enfasi è stata data all’impiego nel melanoma uveale. Di questa indicazione ho già parlato a proposito Selumetinib, dubito fortemente che Cabo possa rubare la scena al MEKi di Array.

Exelixis sarà protagonista di una presentazione orale riguardo la fase 3 EXAM, con particolare riguardo all’efficacia del farmaco con mutazioni RAS o RET. L’aspetto è decisamente interessante, per due motivi. In primo luogo EXAM ha bisogno di conferme per poter guadagnare una fetta di mercato in una popolazione esigua, ma che fa comunque numero e testimonia la bontà del lavoro svolto. L’altro aspetto è che fornisce testimonianza indiretta del possibile impiego anche in altre indicazioni con la stessa mutazione, come il tumore al polmone. Nel caso della tiroide sappiamo che la progressione libera in pazienti con mutazione RET è stata di 60 settimane, decisamente maggiore rispetto alle 25 settimane per i pazienti RET wild type ( p=0.0001), sebbene il vantaggio sia più legato a specifiche mutazioni.

Fra i poster accettati ad ASCO, quello che rappresenta una novità interessante fra gli innumerevoli presentati da Exelixis su Cabozantinib è quello riguardante la sopravvivenza in pazienti con tumore alla prostata precedentemente trattati. Lo studio ha incluso soggetti con diverse linee di trattamento alle spalle che hanno incluso anche farmaci come zytiga e jevtana, ma non xtandi (di più recente approvazione).

La sopravvivenza mediana è stata di 10,8 mesi mentre la riduzione del dolore, delle CTC e le risposte in termini di metastasi ossee hanno restituito valori di Hazard ratio molto simili tra loro e nell’ordine di 0,50 per tutte le categorie, una volta esaminato le analisi con le dovute covariate. Mettere insieme OS e gli altri aspetti può sembrare una forzatura e comunque, accomunare questi dati alle fasi 3 in corso diventa un esercizio di difficile esecuzione.

COMET-1, lo studio che indaga la sopravvivenza globale nei pazienti trattati con il farmaco di Exelixis, arruolerà pazienti meno trattati, ma con l’aggiunta di precedenti terapie con Zytiga e Xtandi. Prime due variabili. Stesso discorso per COMET-2, il trial incentrato sulla riduzione del dolore.

L’altra ovvia differenza è che quello portato ad ASCO è uno studio non randomizzato.

Exelixis continua ad ammucchiare prove indiziarie del funzionamento di Cabozantinib ed anche in questo caso, in mancanza di ulteriori dettagli, è difficile inquadrare i quasi 11 mesi di sopravvivenza mancando un controllo. In linea generale assumere come un risultato positivo 12 mesi di sopravvivenza per la terza linea ha senso  e rappresenta una possibile comparazione per i dati di Exelixis. Cabozantinib, fatte le dovute precisazioni, è perfettamente in linea con questi dati, considerando che il 73% dei 144 pazienti partecipanti all’estensione dello studio che viene presentata ad ASCO aveva subito due o più trattamenti precedenti contenenti docetaxel. In parole povere, l’impiego di Cabozantinib era dalla terza linea in poi per 3 pazienti su 4, un paziente su 4 aveva ricevuto precedentemente Jevtana e quasi uno su 2 Zytiga.

Sebbene il dato sulla sopravvivenza sia di estremo interesse, i paragoni con COMET-2 e soprattutto COMET-1 sono difficili da fare. Lo studio presentato ad ASCO riguarda pazienti trattati con Cabozantinib a 100 e a 40 mg, nelle due fasi 3 lo sperimentatore impiegherà il farmaco di Exelixis al dosaggio di 60 mg e su pazienti meno pretrattati.

L’associazione fra le risposte inerenti le metastasi ossee, il decremento del dolore e delle cellule tumorali circolanti e la sopravvivenza è lontana dall’essere dimostrata, ma questo passo è nella direzione giusta.

Conto alla rovescia per Novembre, Exelixis oltre Cabo.

Exelixis è sempre Exelixis.  Cabo anche. Nuovi studi registrativi inizieranno da qui a qualche mese, proprio sulla spinta di dati presentati lo scorso ASCO.

Quello che ha portato un po’ di squilibrio nella “Forza”, se mi concedete il parallelo con Guerre Stellari, è stata la decisione di passare dalla fase 1 ad uno studio registrativo che Roche ha preso riguardo la propria combo di MEK/BRAF inibitori. Se prima Cabo era l’unico farmaco sul quale la compagnia era decisa a puntare, i dati estremamente positivi di GDC 0973, alias XL 518 hanno aperto una strada totalmente nuova. Exelixis ha facoltà di decidere se partecipare o meno alla futura commercializzazione del farmaco entro un anno dall’inizio della fase 3, quindi entro novembre.  Il patto fra Roche ed Exelixis prevede che qualora quest’ultima decida di partecipare, debba essere dotata delle struttura necessaria per contribuire agli sforzi commerciali.

La struttura idonea deve essere approntata a partire dai prossimi mesi, visto che al momento le vendite di Cabo passano attraverso una società terza, la SOBI ( Swedish Orphan Biovitrum).

Sarebbe bello se il 2 giugno, oltre a commentare i dati presentati ad ASCO, chiarissero le loro intenzioni in merito al rapporto con Roche…