Ieri Molmed è stata una delle poche biotech a salvarsi dalla marea rossa che ha fatto più vittime della peste nel XIV secolo in Europa. Per dirla tutta, il rosso ha spopolato negli USA, mentre il nostro continente si è goduto una giornata piuttosto positiva. Fra i titoli farmaceutici targati EU Molmed si è messa decisamente in luce, seconda forse solo ad Algeta del recentemente approvato a tempo di record Alpharadin ed alla inarrestabile Morphosys, che proprio ieri ha stabilito il nuovo massimo negli ultimi anni in termini di quotazione. Se ne facciamo una questione di sola percentuale, Molmed non ha avuto rivali, chiudendo le contrattazioni con un +8% e spicci conditi con ottimi volumi. Il motivo? ASCO.

Molmed ha presentato 6 abstract relativi ad NGR-hTNF ed ha comunicato:

[…]che lo studio sulla nostra terapia cellulare TK è stato selezionato
per una presentazione orale nella sezione “Leukemia, Myelodysplasia, and Transplantation”, a riprova del riconosciuto potenziale della nostra strategia. In particolare saranno illustrati i risultati di un’analisi complessiva su 128 pazienti affetti da neoplasie ematologiche ad alto rischio trattati in diversi paesi in 10 sperimentazioni cliniche completate di Fase I/II con cellule TK. I dati di lungo termine confermano il beneficio clinico e la sicurezza di questa terapia cellulare.

 

In Molmed convivono due anime, una che è fortemente innovativa che riguarda la terapia genica e cellulare ed è rappresentata da TK, l’altra più conservativa (se mi concedete il termine) rappresentata dal VTA NGR-hTNF. Quali di questi due aspetti ha scatenato la salita del titolo?

Iniziamo da TK, breve riassunto e risultati.

Molmed ha messo a punto o condotto verso una fase 3 una terapia che è decisamente affascinante e da la misura di quanto la compagnia possa fare una volta incanalata nella giusta direzione. Se già siete azionisti Molmed, lo sapete già, altrimenti il concetto che sta alla base di questo trattamento è il seguente: in certe condizioni, legate principalmente a tumori del sangue, un trapianto di cellule staminali emopoietiche  (HSCT) provenienti da un donatore sano è una delle opzioni terapeutiche preferibili. Spesso la mancanza di donatori compatibili causa il dover far ricorso ad opzioni potenzialmente meno efficaci e più dannose, dal punto di vista degli eventi avversi. Non sempre quindi una donazione è possibile e spesso anche fra parenti stretti vi è il rischio che il trapianto abbia conseguenze negative per chi riceve a meno che non vi sia una compatibilità totale con il donatore. Allargare la platea di soggetti possibili donatori significa quindi permettere a chi ne ha bisogno di poter usufruire più facilmente ed in modo più sicuro di un’alternativa importante ai fini della guarigione. Qual’è il problema)

Pazienti con forme leucemiche o altre forme di tumore del sangue possono trarre beneficio da trapianto di cellule provenienti da donatori di midollo osseo, come detto. Mentre questo processo che serve per ricostituire un sistema immunitario provato dalla malattia ed anche dalle cure per debellare il tumore viene portato a compimento, il paziente può usufruire dei linfociti T del donatore come se fossero le proprie difese. Questo funziona però solo nel caso in cui il donatore sia completamente compatibile, altrimenti queste cellule possono innescare un meccanismo di attacco nei confronti degli organi sani, che non riconoscono come propri e quindi vengono considerati intrusi da attaccare. La malattia in questo caso si chiama Graft versus host disease (GVHD, prendete confidenza con gli acronimi, altrimenti qui diventa un inferno…), ossia malattia del
trapianto verso l’ospite. Molmed con TK cerca di ovviare a questa pesante limitazione. In un modo estremamente interessante. I linfociti del donatore vengono geneticamente modificati in modo tale da poterli sopprimere nel caso in cui inizino ad aggredire il ricevente semplicemente somministrando al soggetto un antivirale. Immaginate di attaccare una bomba a questi linfociti e che questa bomba si comporti come il virus dell’herpes ma inattivato. Finché i linfociti si comportano a dovere, si rimane in attesa che il ricevente sviluppi cellule mature del sistema immunitario grazie al trapianto che ha ricevuto da un donatore parzialmente compatibile, cosa che non avrebbe potuto fare in sicurezza senza l’intervento della terapia di Molmed. Se i linfociti iniziano ad attaccare gli organi sani, al paziente si somministra ganciclovir ed i linfociti modificati vengono soppressi, arrestando la reazione verso l’ospite. SGT, Suicide Gene Therapy.

I risultati presentati da Molmed ad ASCO:

 

 SGT was feasible, safe and effective in promoting a dynamic and specific modulation of alloreactivity. TK-DLI clinical benefit, defined by chimerism, tumor response and/or IR, was achieved by 65 pts (51%). Grade 2 to 4 GvHD (n=28, 22%) was fully controlled by SGT. TK-DLI engrafted in 51 pts (90%) and, being detectable at low frequency up to 14 yrs, no SGT-related adverse events occurred. In HLA-identical setting (n=23; median follow-up, 15 yrs), 11 pts (48%) had disease response and 2 pts (9%) were alive in complete response (CR). In haploidentical setting (n=34; median follow-up, 7 yrs), 25 pts (73%) had IR and 9 pts (26%) were alive in CR. All pts were monitored according to guidelines on long-term survivors (Majhail, 2012). There were no major infections, while 3 pts had a second tumor. Immunity against TK-DLI was reported exclusively after HLA-identical allo-HSCT indicating that TK-DLI is not limited by SGT-specific immunity after haploidentical HSCT.

Ok, vi avevo detto di prendere confidenza con gli acronimi. TK-DLI significa TK con infusione di linfociti da donatore, per quanto riguarda il resto, benché i numeri siano di modesta entità è importante notare che nel loro complesso, quindi su un numero maggiore di pazienti, nessun evento avverso di grado elevato è stato mai associato con la terapia di Molmed. Il rapporto rischio/beneficio quindi parte da una solida base soprattutto dato il fatto che le reazioni dovute alla GVHD che si sono manifestate sono state tutte controllate grazie alla SGT. Molto interessante, anche se la cosa era già saputa, dei 34 pazienti che hanno ricevuto TK da donatori aploidentici 25 hanno ottenuto la ricostituzione immunitaria e 9 erano ancora in vita al controllo. Il dato è significativo, vista la durata del follow up mediano di 7 anni.

Ok, probabilmente, se avete la pessima abitudine di leggere i miei pezzi, sapete come la penso. Ho avuto modo di scriverlo anche nel report compilato tempo fa sulla compagnia (che trovate nella pagina dei download), la strada di Molmed è questa, quella della terapia genica. Non mi riferisco in particolare a TK, per cui comunque Molmed ha intenzione di presentare richiesta all’EMA per un’approvazione accelerata, ma in generale. Questo, a mio modesto avviso è il loro futuro, quello su cui dovranno puntare. Magari evitando continue modifiche agli studi in corso, come fatto anche con TK008, lo studio registrativo attualmente in corso. L’allargamento dei criteri di inclusione ha di sicuro contribuito a velocizzare l’arruolamento e produrrà effetti benefici anche in termini di potenziale mercato, se i dati saranno positivi, ma l’abitudine della compagnia di mettere mano a studi già iniziati è censurabile ed è l’unico elemento di disturbo (per il quale contrassegno il trial con un asterisco) nel caso dello studio condotto impiegando NGR-hTNF di cui vado a parlare ora.

Già, perché credo che la salita del titolo ieri sia da attribuire più che altro ad un abstract che riguarda il VTA di casa Molmed. Mi spiego, i dati di TK sono molto buoni, ma si conoscevano già. Certo, la vetrina di ASCO può aver fatto da cassa di risonanza, ma siamo o no in un villaggio globale?

Vediamo i dati che Molmed ha portato ad ASCO in merito alla fase 2 di NGR-hTNF  nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in fase avanzata ed in prima linea di trattamento. Prima di discutere i dati, la storia dell’asterisco. i pazienti sono stati stratificati in base all’istologia del tumore (squamoso vs non squamoso) ed a un certo punto la compagnia ha deciso di aumentare il numero degli arruolabili per includere un numero maggiore e più significativo di pazienti con istologia squamosa. Bene, anzi, molto bene. Però non mi levo dalla testa che mosse come questa diano l’idea di un procedere per tentativi. Comunque, ecco i dati aggiornati.

NGR-hTNF è stato somministrato assieme allo standard of care (in funzione dell’istologia del tumore) e confrontato con placebo. Lo studio quindi è randomizzato e vs placebo, non in doppio cieco, ma accontentiamoci. Ho già avuto modo di commentare i primi dati e di concludere che il farmaco non funziona nel tumore al polmone con istologia non squamosa, ma se avete letto il report di cui vi parlavo prima ricorderete che ho paragonato il farmaco di Molmed a nivolumab di BMS, in termini di efficacia. Credetemi, se non conoscete nivolumab, è un signor complimento.

I dati. Endpoint primario, progressione libera da malattia (PFS), secondari invece sopravvivenza (OS), tasso di risposta (ORR) ed eventi avversi (AE). Follow up mediano di 24,2 mesi, oltre due anni, elemento importante per valutare questi dati in rapporto a quelli presentati la scorsa edizione di ASCO. Se vi interessa fare un tuffo nel passato, potete andare a rileggere l’articolo che scrissi per quell’occasione.

 With median follow-up time of 24.2 months, median PFS (5.8 vs 5.6 months; HR=0.92), RR (25% vs 21%) and 1-year OS (53% vs 53%) were similar between the two treatment arms. However, by predefined analysis in the squamous stratum, median PFS was 5.6 months for arm A and 4.3 months for arm B (hazard ratio, HR=0.75) and median OS was 14.2 months for arm A and 9.7 months for arm B (HR=0.49; p=0.07). In pts with squamous histology, RR was 38% for arm A and 27% for arm B (odds ratio=1.6), while the median changes in tumor size on treatment from baseline to 2nd, 4th and 6th cycle for arm A vs B were -32% vs -20%, -41% vs -19%, and -42% vs -14%, respectively.

 

Ok, nella popolazione ITT, cioè tutti i soggetti che si voleva trattare, NGR-hTNF non ha nessun beneficio in termini di progressione libera da malattia e sopravvivenza. Come dicevo prima, il dato è frutto dell’inutilità del farmaco di Molmed in pazienti con istologia squamosa, la maggior parte degli arruolati. Riassumo i dati di questa edizione e li confronto con quelli della scorsa, trovate tutto nella tabella qui sotto.

Guardate la sopravvivenza globale mOS citata da Molmed nell’abstract di quest’anno rispetto a quella dell’anno scorso nell’istologia non squamosa, si passa da un’HR di 0,54 ad uno di 0,49 (con p-value vicino alla significatività statistica). Considerando il periodo medio di follow up, direi che i dati sono da considerarsi estremamente promettenti. Anche il cambiamento nelle dimensioni del tumore al secondo, quarto e sesto ciclo di infusione sono interessanti, procedendo in modo coerente con il beneficio clinico osservato, cioè aumentando la percentuale di riduzione del tumore per il braccio di NGR-hTNF e standard of care e diminuendo nel braccio dello standard of care e placebo. Quasi tutti gli abstract terminano con frasi  come “which deserve further investigation”. Nel caso specifico, è vero…

Sarà anche ora di fare due chiacchiere con la compagnia.