AstraZeneca (AZN) ha recentemente iniziato una fase 1b su pazienti con tumore al polmone non microcitoma (NSCLC) nella quale verranno testati in combinazione MEDI4736 (un anti-PDL1) con tremelimumab (un anti CTLA-4). I dati arriveranno nel 2017, ma di certo qualche anticipazione arriverà prima. Ora, tutto questo centra ben poco con Array (ARRY), se non per il fatto che AstraZeneca è partner per mezzo di selumetinib e per il fatto che recentemente Roche ed Exelixis (e ne parlerò a parte) hanno dato il via ad uno studio decisamente interessante che vede coinvolti l’anti-PDL1 del colosso svizzero ed il MEK della biotech statunitense. Ovviamente questo non significa che AstraZeneca sia interessata a fare lo stesso, ma mentre non molto tempo fa sembrava un’ipotesi del tutto campata in aria, ora qualche fondamento potrebbe esserci.

L’argomento di oggi, tuttavia, riguarda la situazione attuale del programma prioritario della compagnia: ARRY 520, da ora in poi conosciuto come Filanesib . In particolare mi soffermo su quanto emerso da ASH e su quanto ci sia da aspettarsi per il futuro.

Array ha riportato tassi di risposta rimarchevoli in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivo/refrattario (rrMM):

• Con Kyprolis su pazienti intolleranti a velcade (80% intolleranti/refrattari anche a lenalidomide): tasso di risposta (ORR) 37% e tasso di beneficio (CBR) del 63%.
• Con velcade su pazienti rrMM con una media di 5 precedenti trattamenti: tasso di risposta 42% (30% in pazienti velcade-sensibili e 63% in pazienti refrattari a inibitori del proteasoma).
• Come agente singolo o con desametasone, su pazienti con 6 precedenti linee terapeutiche contenenti velcade e revlimid il tasso di risposta è stato del 16% impiegato singolarmente e del 15% in combo. I dati relativi al biomarker (livello di AAG basso ed è bene ricordare che si tratta di un’analisi retrospettiva) innalzano l’ORR a 24% e 19% per singolo e combo rispettivamente con sopravvivenza mediana a 23,3 mesi per l’utilizzo come agente singolo. Altro elemento interessante è che l’attività sembra rimanere intatta anche in pazienti precedentemente trattati con ixazomib e pomalyst.

Se dal punto di vista dell’attività come agente singolo Filanesib sembra avere il fiato corto rispetto a daratumumab (ma il concetto si potrebbe estendere anche agli altri anticorpi anti-CD38), il farmaco di Array sembra essere ben tollerato in tutte le combinazioni testate, il che rende il farmaco estremamente interessante dato che la tendenza per le future terapie nel trattamento del mieloma saranno di certo terapie di combinazione. Altro elemento che rende filanesib interessante è che la fase 3 con kyprolis inizierà a metà 2014 ed è ragionevole supporre che arruolerà molto velocemente, in parte data l’urgenza di trovare nuove terapie efficaci, in parte a causa della mancanza di concorrenza attuale in uno studio simile. Quando la fase 3 inizierà, presumibilmente conosceremo i primi dati (riguardo la PFS) della fase 3 di elotuzumab con revlimid e desametasone in pazienti rrMM. Le possibilità che elotuzumab  faccia meglio del placebo sono scarse e questo contribuirà ad accrescere la velocità di arruolamento dello studio di filanesib.

Per quanto concerne i dettagli dello studio di Array, i dettagli dovrebbero essere più o meno questi che andrò a raccontarvi, la cosa certa è che il trial non farà uso del biomarker per la selezione dei pazienti, ma che il livello di AAG sarà uno dei criteri di stratificazione. La scelta, a detta della compagnia, si basa sulla volontà di non penalizzare il mercato di filanesib  qualora non si producesse alcun beneficio degno di nota, considerando che i pazienti con alto valore di AAG si attesterebbero al 20-25% del totale e sulla considerazione di voler intraprendere uno studio di fase 2 su pazienti pesantemente pretrattati con la selezione del biomarker e quest’ultimo sarà potenzialmente registrativo. Esiste un terzo elemento da considerare, un test diagnostico che accompagni lo sviluppo del farmaco ancora manca.

In questa immagine trovate indicate le tempistiche ed i vari appuntamenti per i progetti maggiori della compagnia. (Fonte: sito della compagnia)

La fase 3 inizierà a metà 2014 ed avrà come endpoint primario la progressione libera da malattia (PFS) con la possibilità però di impiegare i dati relativi al tasso di sopravvivenza come endpoint surrogato per richiedere una’approvazione accelerata.  Le tempistiche sono chiaramente differenti a seconda dell’endpoint, ma nella migliore delle ipotesi Array potrebbe risparmiare anche un anno prima di poter presentare richiesta di approvazione per filanesib, anticipando il tutto al 2016.

A mio modo di vedere sia la fase 3 che la fase 2 (con la selezione di pazienti effettuata attraverso il biomarker) hanno buone possibilità di successo, fatto che, assieme al vantaggio in termini di tempistica che porterebbe un’approvazione accelerata ed alla natura innovativa del meccanismo d’azione del farmaco rendono filanesib un programma di notevole interesse.

Contando che dal 2014 si inizieranno ad avere anche i primi dati degli studi registrativi che riguardano i MEKi in licenza ai partner, la compagnia rimane a tutt’oggi un investimento molto vantaggioso, a mio modo di vedere. Uno degli argomenti che ritengo si possano considerare un ulteriore asso nella manica in possesso della compagnia è un farmaco potenzialmente molto innovativo e fortemente sottovalutato dal mercato e dagli analisti. Per sapere qual’è tuttavia occorre aspettare la parte 3 dell’articolo…