Non è una di quelle notizie che spostano il mondo, ma uno di quei mattoni che dovrebbero costituire uno dei pilastri di una small cap come Array. Nello scorso articolo sui MEK inibitori avrebbe trovato spazio, ma l’uscita è di ieri, quindi prendetela come un aggiornamento e come un’occasione per parlare del rapporto con AstraZeneca. Prima di tutto, la notizia che trovate in italiano su Pharmastar: secondo uno studio condotto al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Selumetinib potrebbe trovare applicazione nel trattamento del carcinoma della tiroide in pazienti refrattari all’abazione con radioiodio (RAI, per comodità). Si parte dalla costatazione del fatto che dei circa 56 mila casi di nuova diagnosi relativa a cancro della tiroide ogni anno, circa il 5% sviluppano metastasi e che la sopravvivenza a 10 anni per questi malati è inferiore al 10%. Finora tutti i tentativi per superare la resistenza alla RAI erano falliti, ma studi precedenti hanno dimostrato che la capacità delle cellule di assorbire radiazioni è controllata dal MAPK pathway, da qui l’interesse nel testare Selumetinib in qualità di MEK inibitore. Il tentativo si è dimostrato efficace, in special modo nei confronti di pazienti con mutazione del gene RAS. L’ultimo aspetto non stupisce se consideriamo quanto si sia dimostrato efficace nel trattamento del tumore al polmone KRAS+ (membro della famiglia RAS al pari di NRAS), ma è confortante ritrovare lo stesso tipo di risposta in un diverso genere di tumore.

A 20 pazienti refrattari all’ablazione con radioiodio è stato somministrato selumetinib e dopo otto settimane si è proceduto a verificare quanto il tumore fosse in grado di assorbire iodio 124. Dei pazienti valutabili, sono stati 12 quelli in cui il livello di assorbimento di iodio 124  è aumentato e fra questi 5 pazienti con mutazione NRAS e 4 con mutazione a livello del gene BRAF (su 9 BRAF mutati totali). In 8 pazienti (inclusi tutti e 5 con mutazione del gene NRAS) selumetinib ha permesso di proseguire con la terapia di ablazione. In seguito alla RAI si sono registrate 5 risposte parziali (PR) confermate e 3 stabilizzazioni della malattia (SD) e per 7 di loro la situazione è rimasta invariata nel corso dei 6 mesi di follow up. In tutti e otto i pazienti si è assistito ad un decremento dei livelli di tireoglobulina, marker tumorale per verificare l’andamento delle terapie nel cancro alla tiroide, per un valore mediano dell’89%. Da aggiungere a tutto questo, nessun effetto collaterale serio causato da selumetinib. Queste le considerazioni di James A. Fagin, uno degli autori dello studio:

“An advantage of this therapeutic strategy is that only a short course of drug therapy is required to elicit a significant clinical effect,” Fagin said, adding that “the initial results show promise for RAS-mutant disease, but the hope is that a larger trial will shed light on whether selumetinib can be effective for a broader range of advanced thyroid cancer subtypes.”

Più che nei numeri dei possibili pazienti, va notata l’esigenza medica e la possibilità di validare un meccanismo d’azione ed una possibile via verso l’approvazione presso FDA. Il Memorial Sloan-Kettering infatti guiderà una fase 3 sponsorizzata da AstraZeneca che partirà quest’anno e che recluterà pazienti sottoposti a tiroidectomia totale, ossia asportazione completa della tiroide, dovuta al diffondersi del tumore nei tessuti circostanti o nei linfonodi. La notizia e la pubblicazione dei dati sul New England Journal of Medicine non trovano spazio fra le news del sito di Array che non mette Selumetinib nei progetti prioritari della compagnia. Se AstraZeneca intende iniziare una fase 3 del MEK inibitore, facendolo annunciare proprio al Memorial Sloan-Kettering, le parole estrapolate dal più recente 10Q sembrano stonate:

AstraZeneca recently announced a potential start of a Phase 3 trial with Array-invented selumetinib in non-small cell lung cancer during the second half of 2013.

Il grassetto sul “potential” è una mia sottolineatura. Come mai si perde tanto tempo visto che i dati sul tumore al polmone in pazienti con KRAS mutato risalgono all’ultimo ASCO? AstraZeneca è al secondo tentativo con Selumetinib, dopo un iniziale fallimento ed una riformulazione che ci ha condotto ai dati impressionanti di cui vi ho già parlato in più occasioni. La fase 3 sembra ancora nell’etere ed uno dei motivi è la scelta del dosaggio ottimale di docetaxel da affiancare a selumetinib. A tal proposito AstraZeneca sta conducendo una fase 2 randomizzata ed in doppio cieco con Selumetinib nel dosaggio 75 mg e docetaxel a 75 o 60 mg/m2. Il problema risiede nel fatto che lo studio ancora sta arruolando ed affermare che la fase 3 possa partire nella seconda metà del 2013 significa ignorare sostanzialmente il verdetto di questo studio ancora in corso. Non più tardi di 10 giorni fa Ron Squarter, CEO di Array, aveva ripreso le parole di AstraZeneca la quale aveva annunciato il possibile inizio della fase 3 durante la propria conferenza per illustrare la trimestrale e quelle di Novartis che invece aveva annunciato l’intenzione di partire con uno studio registrativo in aprile per MEK 162, secondo progetto di MEK inibitori di Array. Da quel giorno a d oggi si è aggiunta l’intenzioni di partire con un nuovo studio registrativo, ma la notizia passa in sordina. AstraZeneca sempre per bocca di Ron Squarter, sta portando avanti 65 studi in fase 1 o 2 di Selumetinib. Ammetto di averne trovati di meno su clinicaltrials.gov, ma la sostanza non cambia, si tratta di uno sforzo imponente, che tarda a tradursi in un vantaggio reale.

Selumetinib arruola per…

Dando uno sguardo ai trial ancora aperti per Selumetinib, qualche considerazione interessante la si può sicuramente fare. AstraZeneca sta arruolando in una ventina di studi tra fase 1 e 2, tra cui questi di un certo interesse:

1. Una fase 1 nella quale selumetinib viene impiegato nel trattamento di diversi tumori solidi assieme a caprelsa (già approvato per il trattamento del tumore midollare della tiroide e principale concorrente in quel campo di cabozantinib di Exelixis (EXEL)).
2. Una fase 2 nella quale selumetinib si troverà in combo con docetaxel in pazienti con tumore al polmone sempre in seconda linea, ma senza specifiche mutazioni. In altri termini, non solo nei KRAS+. Si tratta di uno studio da 225 pazienti, randomizzato ed in doppio cieco.
3. Una fase 2 esplorativa del farmaco in mono-terapia su 28 pazienti con forme recidive o refrattarie di DLBCL, ossia linfoma diffuso a grandi cellule B. Lo studio in questo caso è finanziato dal National Institute of Health.
4. Altro studio interessane, questa volta condotto dal National Cancer Institute vede selumetinib e MK 2206, un Akt inibitore, nel trattamento di pazienti affetti da melanoma che abbiano precedentemente fallito con terapie basate su BRAF inibitori come Zelboraf e Dabrafenib.
5. Sempre con MK 2206 o mFOLFOX in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico che abbiano fallito precedentemente un trattamento chemioterapico. Siamo in fase 2 e va ad aggiungersi ad un’altra sempre nel trattamento del cancro al pancreas ma in combo con tarceva.
6. Altra fase 2, con temozolomide (TMZ), nel melanoma oculare. La combo con TMZ è particolarmente interessante, visto i risultati conseguiti in vitro.
7. Ancora con MK 2206, ancora in fase 2, questa volta nel trattamento del cancro al colon-retto.

Non sono tutti, ma mi sembrano degni di nota anche in considerazione del fatto che di alcuni di questi studi avremo notizia già nel 2013.

Detto che Array non considera selumetinib una delle sue 3 principali priorità, come si apprende direttamente dal loro rapporto sul 2012 e dall’immagine che vi propongo sulla sinistra nella quale è esplicita la volontà di puntare su MEK 162, ARRY 520 e ARRY 614, viene da chiedersi: come vede Selumetinib AstraZeneca?

Delle sole cinque fasi 3 in programma per AstraZeneca nel 2013, una riguarda Selumetinib, a giudicare dalla slide presentata nella CC per illustrare la trimestrale. Che cinque (o sei, se aggiungiamo quella di cui vi ho parlato ad inizio articolo) fasi 3 siano poche per una biotech come AstraZeneca, è un’altro discorso, che riguarda loro e non Array. Ma che fra queste ci sia Selumetinib, unitamente allo sforzo condotto nelle altre sperimentazioni, mi fanno pensare che AstraZeneca punti molto sul farmaco, prendendo ogni tipo di contromisura possibile per evitare scivoloni.

Se Array, che di sicuro conosce bene il farmaco, ha deciso di dare priorità all’altro MEK inibitore nonostante selumetinib abbia così tanto potenziale, come ha mostrato e come continua a fare tuttora, mi vien da pensare che MEK 162 sia ancora meglio…