Ieri ArQule ha annunciato che su indicazione del Data Monitoring Committee (DMC) il dosaggio di Tivantinib somministrato ai pazienti dello studio registrativo METIV è stato abbassato da 240 mg a 120 mg, mantenendo la stessa frequenza di assunzione del MET inibitore. Arqule ha finito per perdere l’11% ieri sulla sia di timori legati alla sicurezza del farmaco che all’incognita sull’efficacia ad un dosaggio inferiore. Ad essere sincero, avrei pensato ad una perdita maggiore.

La notizia:

As announced in an 8-K, ArQule and its partner, Daiichi Sankyo (“Daiichi Sankyo”) are currently sponsoring a Phase 3 trial of tivantinib in the treatment of hepatocellular cancer (“HCC”). This trial is known as the METIV-HCC study. Recently the Company and Daiichi Sankyo received a letter from the trial Data Monitoring Committee (“DMC”) recommending that the study dosage be reduced from 240 mg twice daily (“BID”) to 120 mg BID and that certain enhanced patient monitoring procedures be instituted to confirm the safety profile of the lower dose. This recommendation resulted from the observation of a higher incidence of neutropenia in the METIV-HCC trial than was observed in the Company’s and Daiichi Sankyo’s Phase 2 trial in the same patient population.

The company and Daiichi Sankyo have accepted the recommendation of the DMC to implement the lower dose and will be filing a protocol amendment with regulatory authorities and related parties. After a prescribed number of patients have been dosed at 120 mg BID, the DMC will review data from that patient cohort to determine the safety profile of the lower dose and whether to recommend any further action.

Because the trial is still in the early stages of recruitment, the co and Daiichi Sankyo are not able to comment at this time on whether the timeline for recruitment of the trial may be delayed compared with original estimates as a result of the proposed amendment and subsequent data review. The co and Daiichi Sankyo expect that the dose reduction will reduce the incidence of neutropenia observed to date in the METIV-HCC trial, resulting in greater patient safety and fewer early patient terminations. The Companies also believe they have now selected a dose that will offer the best possibility for a favorable benefit-risk ratio.

The company and Daiichi Sankyo will continue to review available data from this and other studies to better understand the increased incidence of neutropenia observed in the METIV-HCC trial compared with the Phase 2 HCC trial, including any possible impact from a change in dosage form. The incidence of neutropenia seen in the METIV-HCC trial to date has not been observed in other trials with tivantinib, which continue to employ a dose of 360 mg BID.

(Fonte: Briefing.com)

Ora, di tegole in testa ad ArQule, causa Tivantinib, ne son cadute parecchie, ma è la prima volta che queste riguardano la riduzione del dosaggio del farmaco. Capire se Tivantinib si efficace a 120 mg non è semplice, poiché mancano riferimenti dalla fase 2. quello che si può dire fin da subito è che l’arruolamento è ancora agli inizi e che per i pazienti coinvolti, ossia malati di tumore al fegato che abbiano già fallito trattamenti di prima linea, le opzioni terapeutiche sono limitatissime, quindi la velocità di arruolamento non dovrebbe risentirne in modo grave.

Cosa è successo? Il DMC ha riscontrato una incidenza di neutropenia significativa nei pazienti trattati con il farmaco di ArQule, evento che non si era verificato in fase 2, nonostante già in quella occasione il dosaggio sia stato ridotto da 360 mg ad i 240 con i quali METIV è partito. Una volta che un dato numero di eventi si sarà verificato (fra i pazienti trattati a 120 mg) il DMC stabilirà se il dosaggio è corretto o se sarà necessario fare altri aggiustamenti.

Ora, METIV (il primo studio registrativo condotto da Arqule in una popolazione definita dal biomarker) dovrebbe restituire dati con i quali misurare l’efficacia di Tivantinib a fine 2014 ma, evidentemente, immagino si siano già messi all’opera per ipotizzare quale sia l’incidenza del dosaggio inferiore sull’efficacia e mi aspetto che mettano a conoscenza dei loro ragionamenti gli investitori. La fase 2, come dicevo prima, ha visto anch’essa una riduzione del dosaggio da 360 a 240 mg senza che l’efficacia ne venisse compromessa in modo significativo. A 120 mg però, non mi risulta siano stati condotti trials.

ArQule terminerà il 2013 con circa 90 milioni in cassa, corrispondenti a 1,3-1,5$ in azioni, a fronte dell’attuale quotazione di 2,5$.

La fase 2 si è conclusa in questo modo per i pazienti con alta espressione MET:

Non si può pretendere di comparare la fase 2 con METIV, anche solo per l’incidenza di neutropenia che ha condotto alla diminuzione del dosaggio, che nella fase precedente non si è verificata. A dirla tutta, non è successo per nessuna delle altre indicazioni investigate da ArQule per Tivantinib. Come potete notare è precisato che l’efficacia è stata simile sia per il dosaggio a 360 mg che per quello a 240 mg.

Altra cosa interessante è che l’espressione MET è un chiaro fattore prognostico dato che i pazienti trattati con placebo e “MET -” (bassa espressione) hanno ottenuto una sopravvivenza mediana do 9 mesi contro i 3,8 di quelli “MET+”.

La particolare criticità dei pazienti in generale (cancro al fegato in seconda linea di trattamento) aggravata dallo status di MET+ suggerisce l’ipotesi che i pazienti possano manifestare un incremento della neutropenia, in un modo simile (anche se con effetti maggiori) a quanto accaduto nella fase 2 del farmaco nel trattamento del cancro al colon-retto. Ma la stessa gravità suggerisce che a fronte di un beneficio evidente si possa considerare l’evento avverso tollerare un rischio maggiore…

Probabilmente ad ESMO ArQule renderà pubblici i dati sulla sopravvivenza e progressione libera da malattia del farmaco negli studi registrativi MARQUEE ed ATTENTION, in riferimento all’espressione di MET+. Un dato positivo non potrebbe salvare la situazione nel trattamento del carcinoma polmonare, ma sollevare animo (e quotazione) di ArQule si, sperando che smettano di cadere tegole.