Ok, finito l’esilio marinaresco, comincia quello montanaro. Si, la sera dormo con la copertina, fa fresco. Nel frattempo, come al solito in ritardo, un articolo veloce su un evento binario interessante, molto interessante viste le quotazioni attuali. Non sto qui a spiegare il senso del titolo, si dovrebbe capire da solo proseguendo con la lettura, ci tengo solo a ufficializzare (e chi deve capire capisca) che mi impegnerò a leggere il libro di Lance Armstrong, che rimane un mito, e non mi riferisco al ciclismo.
AFFY presenta la NDA di Peginesatide in pazienti in dialisi affetti da anemia associata ad insufficienza renale cronica il 31 maggio, il 27 luglio viene accettata e la FDA risponderà entro il 27 marzo 2012, salvo contrattempi. La domanda si fonda su 4 studi clinici nei quali l’endpoint primario di non inferiorità è sempre stato raggiunto. Gli studi sono stati condotti su pazienti in dialisi (EMERALD 1 e 2) e non sottoposti a dialisi (PEARL 1 e 2), nessuno di questi condotto sotto SPA (lo SPA, per chi non lo sapesse, è un accordo con FDA per condurre lo studio clinico… diciamo che non è indispensabile ma aiuta). Per motivi che verranno chiariti fra poche righe, AFFY ha deciso di chiedere l’approvazione del farmaco solo per pazienti sottoposti a dialisi, portando a sostegno della propria tesi gli studi EMERALD 1 e 2 per quanto riguarda l’efficacia e tutti e 4 quattro gli studi per quanto concerne la sicurezza del farmaco.
Va anche detto che gli ESA (e qui si spiega il sottile richiamo al Tour de France… gli ESA sono gli agenti stimolanti dell’eritropoietina e Peginesatide ne fa parte) sotto la lente d’ingrandimento di FDA per l’insorgenza di eventi cardiovascolari avversi ed altre problematiche decisamente serie, quasi sicuramente un meeting di esperti sarà chiamato da FDA per far luce su alcuni aspetti, in particolare sul versante effetti collaterali gravi.
Ecco i dati che hanno causato l’affossamento delle quotazioni di AFFY, dai 20 e rotti dollaroni a 7 e qualche spiccio…
PEARL 1 e 2.
eventi cardiovascolari 21,6 vs 17,1%
morte 8,8 vs 6,7%
angina instabile 2,4 vs 0,9%
bisogno di trasfusione:
PEARL 1:
6,2 (basso dosaggio) 7,3 (alto dosaggio) vs 4,9% del controllo.
PEARL 2:
11,4 (basso dosaggio) 10,4 (alto dosaggio) vs 4,9% del controllo.
ok, mentre la percentuale di pazienti che ha necessitato di trasfusioni nei due PEARL è identica per quanto riguarda i pazienti nei bracci di controllo, quelle dei due dosaggi di Peginestatide nel PEARL 2 sono totalmente fuori controllo… la motivazione sembra essere un mancato bilanciamento nella suddivisione dei pazienti.
Oh… non sto scherzando…
Gli eventi avversi seri nel PEARL 1 sono stati riscontrati in misura del 48 e 46% nei due dosaggi del farmaco di AFFY, contro il 43% del controllo.
ora vediamo gli EMERALD 1 e 2 anche per il discorso efficacia.
Capacità del farmaco di mantenere i livelli di emoglobina (Hb) fra 1 10 e i 12 g/dl
EMERALD 1 63% vs 72% del controllo (Epogen)
EMERALD 2 64% vs 66%
Pazienti con valori bassi (meno di 10 g/dl) per due volte consecutive:
EMERALD 1 55 vs 52% del controllo EMERALD 2 54 vs 50%.
Pazienti con valori alti per due volte consecutive:
EMERALD 1 19 vs 24% EMERALD 2 26 vs 17%
Questi dati sono difficili da interpretare, in linea di massima l’EMERALD 1 sembra più convincente, ma ovviamente FDA considererà tutti e due i trials. Vediamo se con i cambiamenti rispetto alla baseline (piuttosto simili in tutti e due gli studi) e gli altri endpoint si capisce meglio:
Cambiamento Hb (g/dl) rispetto alla baseline:
EMERALD 1
-0,24 vs -0,09 … differenza -0,15 (CI95 -0,29; -0,01)
EMERALD 2
-0,07 vs -0,17… differenza 0,10 (CI95 -0,05; 0,26)
Necessità di trasfusioni:
EMERALD 1
10,3 vs 8,6%
EMERALD 2
7,6 vs 9,9%
Eventi avversi seri:
EMERALD 1
58 vs 63%
EMERALD 2
49 vs 52%
Non è necessario essere medici per capire il motivo per il quale AFFY cerchi l’approvazione in pazienti sottoposti a dialisi (quelli studiati nell’EMERALD 1 e 2). Il tasso di rischio prendendo in esame tutti e 4 i trial è 1,06... un po’ alto (dovrebbe essere 1 o anche meno… 1,06 potrebbe anche essere accettabile), il problema però è che se prendiamo solo gli studi PEARL il tasso di rischio sale ad 1,34… e 1,34 è decisamente troppo alto, mentre quello di EMERALD è 0,95.
La conclusione mi pare questa… tutti gli endpoint primari rispettati fanno pendere la bilancia verso la non inferiorità, ma i dati degli outcomes secondari contrastanti, il dubbio che la randomizzazione dei pazienti non sia stata fatta nel modo migliore ed il fatto che tutti gli studi siano stati condotti senza accordo preventivo con l’ente regolatore danno da pensare. Gli studi sono stati disegnati almeno 4 anni fa (la registrazione su clinicaltrials.gov parte da settembre 2007) e molta acqua è passata sotto i ponti dei farmaci come Peginesatide… FDA sulla sicurezza dei farmaci non transige e, secondo me, AFFY farà fatica a convincerli che il rapporto rischio beneficio sia vantaggioso, soprattutto per quanto riguarda la stabilità della risposta al farmaco (uno dei punti di forza di peginesatide è la somministrazione una volta al mese contro le due o tre della concorrenza) fra una somministrazione e l’altra.
Io a 4,7$ una posizione l’ho presa e (tempo permettendo) fra qualche giorno la inserirò nel portafoglio virtuale, convinto che i 7$ siano il prezzo giusto per questo titolo, adesso aspetto notizie su un eventuale advisory committee… poi il tempo dirà se ho fatto bene, se questa “mini crisi” mi abbia regalato un buon punto di ingresso o una buccia di banana…
PS: visto che d’abitudine prendo appunti con carta e penna (lo so, sono antiquato) se mi riesce posto anche la mia versione dei poster stilosi e dettagliati che le pharma presentano ai convegni. Così potrete giudicare anche la mia calligrafia vagamente geroglifica.