Non so se sia il nome o cos’altro, Morphosys nei lettori del blog suscita una certa curiosità. Penso che siano in pochi ad averla in portafoglio, ma credo che in molti ci abbiano fatto un pensierino. Si tratta di una biotech quotata sul mercato di Francoforte, con tutti i problemi che può generare per chi opera da PC. Galapagos NV, tanto per citare un esempio, si trova nella stessa condizione, eppure in molti si sono buttati a capofitto sul titolo della compagnia belga. Galapagos ha fatto colpo, vediamo se i dati di MOR 103 susciteranno lo stesso interesse. Parliamo sempre di RA: artrite reumatoide.

Il mercato, lo sapete, è enorme. Nel caso di MOR103, Morphosys ha stimato in circa un miliardo di dollari il potenziale delle vendite. Oh, quando un CEO parla di potenziali mercati in termini di bigliettoni verdi, prendete le cifre in questione per quello che sono: storie di pesci. Ciò non toglie che le possibilità di successo economico, una volta giunti al termine del processo di registrazione, siano estremamente elevate, ma andiamo con ordine.

MOR103 è uno dei pochi farmaci di Morphosys a non essere già stato concesso in licenza, a non far parte cioè dei circa 70 programmi avviati in collaborazione con altre società farmaceutiche. Si tratta di un anticorpo monoclonale diretto contro il GM-CSF (sta per GranulocyteMacrophage-Colony Stimulating Factor, cioè fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi) completamente umano sviluppato grazie alla piattaforma HuCal ed è il primo a dimostrarsi attivo nel trattamento dell’artrite reumatoide (RA).

Quanto attivo? Molto. Ma prima un breve ripassino.

Abbiamo detto che l’artrite reumatoide (da qui in avanti RA) è una patologia per la quale l’organismo attacca se stesso, causando lesioni e dolore in corrispondenza delle articolazioni che possono risultare altamente invalidanti. Abbiamo visto che gli studi clinici utilizzano delle scale per misurare i miglioramenti indotti dai farmaci e la gravità della malattia. ACR20, ACR50 e ACR70 indicano rispettivamente una diminuzione delle tumefazioni e del dolore (il criterio è più complicato, ma non è questa la sede per discuterne) del 20, del 50 e del 70% delle articolazioni nei pazienti trattati. Un punteggio ACR20 del 50% significa che un paziente su due ha ottenuto un beneficio in almeno il 20% delle articolazioni intaccate dalla malattia. Altro aspetto importante da ricordare, il valore DAS28 che indica quante delle 28 articolazioni individuate dall’ACR siano tumefatte o doloranti, più il data è alto, peggiori sono le condizioni del paziente.

Vediamo adesso i dati di MOR 103.

Come potete vedere dall’immagine qui sopra, anche in questo caso ci troviamo di fronte ad uno studio con un braccio di controllo e tre dosaggi differenti del farmaco. Il trial è multicentrico, randomizzato e condotto in doppio cieco su pazienti con artrite reumatoide moderata. L’arruolamento ha riguardato pazienti con punteggio DAS28 inferiore a 5,1 e 4,8 di media ripartiti in modo equanime nei 4 bracci. Prima differenza rispetto allo studio di Galapagos, qui ci troviamo di fronte a pazienti in condizioni meno gravi rispetto a quelli trattati con GLPG0634. Non pensiate però che questo costituisca un vantaggio, anzi, i dati che andremo a discutere sono da guardare con estremo ottimismo.

Altra cosa che salta subito agli occhi è che i pazienti non sono moltissimi e che il farmaco, confrontato con placebo, ha restituito dati impressionanti nel dosaggio a 1 mg/kg ma “solo” molto buoni in quello a 1,5 mg/kg. Ecco questo è forse l’unico aspetto che poco mi piace dell’intera vicenda, ma come vedremo dopo non è il caso di sbattere la testa contro il muro.

Veloce, sicuro e funziona: un farmaco da sposare.

Mettiamo in prospettiva MOR103 ed accupiamoci della questione riguardante la gravità della malattia. Certolizumab pegol, al secolo conosciuto come Cimzia, è stato testato su una numero elevato di pazienti affetti da RA, sia in forma moderata che in forma da moderata a severa. I dati relativi all’ACR20 che possiamo ricavare da una fase 3 che ha arruolato pazienti in condizioni simili a quelle dello studio di MOR103 e di una in pazienti affetti dalla malattia nella forma più grave sono rispettivamente del 37 e del 59%. La differenza di ACR20 fra il braccio attivo ed il placebo è rispettivamente del 22 e del 45%.

Questo ci dice due cose. In primo luogo la differenza in termini di ACR20 è maggiore nei pazienti più gravi, dando quindi ai dati di Morphosys maggior interesse, in secondo luogo, se prendiamo i valori di MOR103 nel dosaggio a 1 mg/kg, Cimzia esce distrutto: 68% vs 37% l’ACR20 e 61% vc 22% il delta fra il braccio attivo e quello di controllo.

I dati di Cimzia si riferiscono al controllo a 24 settimane. Quelli di MOR103 a quattro.

In conferenza stampa poi è stato aggiunto il dettaglio che già due settimane è evidente l’effetto del farmaco. La velocità unita alla sicurezza sono fattori determinanti, lo avevamo visto anche per Galapagos che ha presentato dati relativi allo stesso intervallo di tempo di quelli del farmaco di Morphosys. MOR103 è altamente efficace ed ha un meccanismo d’azione (in realtà ne ha più di uno, ed è un’altro punto di forza) che consente di ottenere risultati molto velocemente. Immaginate questo ultimo aspetto dal punto di vista del paziente.

MOR103 sembra essere anche molto sicuro, anche se qui come in numerosi altri casi, il dato è limitato dal numero di pazienti e dalla durata esigua dello studio. Il numero degli eventi avversi è stato maggiore nel braccio del placebo rispetto a quello del farmaco attivo, nessun segno di diminuzione della funzionalità polmonare ed un solo paziente è stato costretto a lasciare lo studio a causa di eventi avversi, comunque non legati ai farmaci.

Comunque nel braccio del placebo.

Fino a qui, MOR103 è un successo senza pari. Vi dicevo prima che il dosaggio a 1,5 mg/kg mi ha lasciato con un pizzico di amaro in bocca. Vediamo come inserire la questione nell’ambito dei biologici approvati per RA, poi ci occuperemo del confronto con l’inibitore di JAK1 di Galapagos e di un possibile concorrente diretto di AstraZeneca.

Humira, campione in carica e peso massimo dei trattamenti contro la RA in fase 3 ha ottenuto un ACR20 del 47% con un delta ACR20 del 26% a quattro settimane. Rispetto a MOR103 di Morphosys siamo ben al di sotto del dosaggio a 1 mg/kg in tutti e due i parametri, mentre rispetto al dosaggio a 1,5 mg/kg è vittoria per Humira. Se però prendiamo altri farmaci approvati, anche il dosaggio meno efficace in termini di differenza rispetto a placebo se la gioca con Simponi ed esce vincitore nel confronto con Orencia e RoActemra. Il dosaggio a 1,5 mg/kg non è quindi un disastro, tutt’altro, stona però se si va a cercare una certa correlazione fra dosaggio ed efficacia.

Mavrilimumab, anticorpo monoclonale di AstraZeneca con target GM-CSF alfa, mostra un profilo d’azione nelle prime quatto settimane simile a MOR103, dando validità al meccanismo d’azione, ma attestandosi su valori più bassi in termini di risposta. Non si tratta dello stesso tipo di farmaco, ma il meccanismo è sostanzialmente uguale.

Riguardo al farmaco di punta di Galapagos? Come detto, confrontare i due studi è complicato e rischia di essere fuorviante. In comune i due farmaci hanno una velocità di azione impressionante. GLPG0634 ha dati relativi ad ACR20 impressionanti (il 91%… percentuale da brividi), ma la risposta del braccio placebo è stata piuttosto alta (il 33% circa). Il delta fra i due valori è confrontabile ed oscilla attorno al 60% sia per Galapagos che per Morphosys.

Tornando a MOR103 ed a Morphosys, oltre all’ACR20 anche il DAS28 ed i dati ricavati dalla risonanza magnetica depongono a favore del funzionamento del farmaco che ha anche, come anticipavo prima, il vantaggio di esplicare la sua funzione in almeno tre modi differenti. Questo costituisce un notevole punto di forza, visto che abbiamo già detto che il mercato della RA è competitivo, ma l’efficacia di molti farmaci diminuisce col tempo, senza contare che molti pazienti non rispondono adeguatamente alle terapie esistenti.

MOR103 può aspirare ad un partner miliardario, così come è successo per Galapagos? Io penso che le prospettive siano buone. MOR103 è in fase 1b nel trattamento della sclerosi  multipla oltre ad avere un range di possibili applicazione davvero esteso (asma, osteoartrite, COPD giusto per citarne alcune).

Mentre attendiamo la presentazione dello studio all’ACR meeting di novembre, possiamo dire che il primo ostacolo, cioè presentare dati imponenti e superiori a Mavrilimumab sembra superato…