Ieri è stato il giorno. Dopo una lunga attesa Synta Pharmaceuticals ha rilasciato i dati preliminari di Ganetespib, l’HSP90 inibitore impegnato nel trial GALAXY contro il tumore al polmone.

Basta guardare la quotazione in after ed il -22% che campeggia li vicino per capire che non molti l’hanno presa bene.

Eppure…

Iniziamo col dire che lo scopo di questo trial è quello di verificare se e quanto Ganetespib possa essere efficace e ben tollerato se usato con docetaxel nella cura del cancro al polmone non microcitoma (NSCLC) rispetto all’uso del solo docetaxel nella seconda linea di trattamento.

Come endpoint primari dello studio Synta ha impiegato la progressione libera da malattia in pazienti con mutazione KRAS e in soggetti con elevati livelli di lattico deidrogenasi (LDH), fattori che contribuiscono a far diventare una bestia nera come il cancro al polmone ancora peggiore, se possibile.

Endpoint secondari dello studio sono la sopravvivenza globale e la progressione libera da malattia in tutti i soggetti con adenocarcinoma, cioè la popolazione ITT.

Queste di cui parlo oggi, è bene ricordarlo, sono analisi ad interim e riguardano 114 pazienti sui 240 totali che andranno a comporre lo studio nella sua interezza. Siamo a metà, quindi i numeri che già di loro sarebbero stati bassi, poiché riferiti ad un sottogruppo di pazienti, sono dimezzati.

Vediamoli subito questi numeri.

Le analisi si riferiscono a 31 pazienti con elevato LDH e 20 pazienti KRAS+.

Le colonne contrassegnate con la lettera “D” si riferiscono ai pazienti trattati con docetaxel, quelle “G+D”, lo avrete capito da soli, a Ganetespib + docetaxel.

La prima cosa che salta all’occhio, come detto prima, è che si parla di numeri minuscoli. Stiamo discutendo di 9 pazienti KRAS+ trattati con il farmaco di Synta e di 16 con elevato livello di LDH.

La PFS sull’intera popolazione è stata di 4,2 mesi per il bracci attivo vs 2,9 mesi per il controllo, un miglioramento che non ha il marchio di garanzia della statistica perché i dati non sono ancora maturi, ma che costituisce una buona base di partenza. Dico buona e non ottima per il semplice motivo che 4,2 mesi è la PFS anche del braccio KRAS+ e di quello con elevato LHD ed in questi casi la differenza col braccio di controllo si fa sentire visto che nel primo caso il braccio di controllo fa segnare 1,6 mesi e nel secondo 1,4. L’idea che mi sono fatto, anche se preliminare, è che Ganetespib nella popolazione che non manifesta le due caratteristiche sopracitate serva a ben poco.

A detta della compagnia l’incidenza della mutazione del gene KRAS in pazienti con NSCLC in fase avanzata è del 15-30% mentre quella di pazienti con elevato LDH 25-33%. Queste sembrano le strade perseguibili.

Il taso di controllo della malattia è stato del 57% vs 40% in pazienti con elevato LDH (con 2 risposte parziali contro le zero del braccio di controllo) mentre del 89% vs 55% in pazienti con KRAS+ (2 risposte parziali contro 1 del braccio con solo docetaxel). Tanto per capire, a livello di popolazione ITT, il tasso di controllo è stato del 64% vs 61% (8 risposte contro 5, cioè tolti i pazienti dei sottogruppi LDH e KRAS+ le risposte sono 4 vs 4).

Synta, occhi rivolti alla fase 3.

Dal punto di vista della sicurezza del farmaco, non si può dire nulla. Mentre guardavo Spagna Portogallo davo uno sguardo ai primi commenti sui dati dello studio di Synta ed ho letto ogni genere di commento riguardo la preoccupante tossicità oculare di Ganetespib. Non esiste un termine tecnico per dirlo (o forse si, ma sono pigro): sono tutte balle.

Sia la percentuale di eventi avversi di grado 3-4 che quella di drop out dallo studio nei due bracci sono simili mentre per quanto concerne problemi oculari si parla del 2% vs 0% del braccio di controllo. Una barzelletta.

Entro la fine dell’anno Synta fornirà altre analisi dei dati, la discussione degli  a qualche meeting e l’inizio della fase 3. Quello che non è chiaro e se annunceranno o meno una partnership.

Con questi dati c’è possibilità di trovare un accordo con qualche big?

I numeri sono bassi e i dati non maturi. Ma lo studio è open label e disegnato con precisione secondo l’idea di Synta, cioè che il farmaco possa aumentare l’effetto del docetaxel in particolari pazienti.

Come dicevo prima, le strade sono due. Per la mutazione del gene KRAS si parla di 9 pazienti che hanno ricevuto il farmaco, direi che non è il caso di andare oltre.

La via dell’LDH è più intrigante, forse perché più tortuosa. Nei pazienti affetti da cancro, alti livelli di LDH sono stati associati ad ipossia (cioè  mancanza di ossigeno) tumorale. In condizione di ipossia il nostro organismo crea nuovi vasi sanguigni, meccanismo che viene subdolamente utilizzato dal tumore per svilupparsi ed accrescere la propria massa.

Nel comunicato di Synta riguardo i dati dello studio viene data molta enfasi al fatto che recenti studi abbiano dimostrato che inibire il pathway dell’ipossia tumorale porta beneficio clinico a pazienti trattati con diversi chemioterapici. Synta rimarca come il successo nel bersagliare, attraverso VEGF ed mTOR inibitori delle vie correlate a quelle dell’ipossia sia influenzato da elevati valori di LDH. Lo evidenziano perché in laboratorio Ganetespib ha dimostrato di essere un potente soppressore dell’HIF (Hypoxia Inducible Factor) -1 alfa, quindi di poter inibire il pathway dell’ipossia tumorale.

VEGF e mTOR inibitori citati da Synta a parte, l’unico farmaco che conosco che agisce direttamente sull’ipossia è TH 302 di Threshold/Merck. Ricordate?

TH 302 si attiva in condizione di ipossia tumorale aumentando l’efficacia del farmaco somministrato in base alla terapia (gemcitabina nel caso della fase 2 di cui vi ho parlato a gennaio).

Oh, non sto paragonando i due farmaci, chiaro? Ganetespib è il più avanzato di una nuova classe di composti mentre TH 302 può essere considerato il capostipite di un’altra. Ganetespib ha diversi studi ancora in corso ed ulteriori si aggiungeranno alla lista ma questo Galaxy è vitale al momento poiché rappresenta il percorso più veloce verso la commercializzazione.

Quando si parla di cancro conta la sopravvivenza e ad oggi, quella del farmaco di Synta ancora non la conosciamo. Thershold ha trovato un partner anche in assenza di simili dati, Synta riuscirà a fare lo stesso?