Ieri, nel contesto di un mercato piuttosto positivo per small e mid cap, Infinity (INFI) ha chiuso in sostanziale parità, ma passando buona parte della giornata sotto la linea di galleggiamento. Il motivo del freno a mano tirato sta in questa notizia che meriterebbe più di una lettura:

Infinity Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: INFI) today announced encouraging topline data from its Phase 2a exploratory study of duvelisib (IPI-145), its oral inhibitor of phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-delta and PI3K-gamma, in patients with mild, allergic asthma. Data from this randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study demonstrated that duvelisib was well tolerated and met several secondary and exploratory endpoints in an allergen challenge study.

Clinical improvement was observed in the late-phase asthmatic response FEV1 (a standard lung function test that measures the amount of air that can be exhaled in one second) among patients who received duvelisib administered at the highest dose tested, 25 mg twice daily (BID) for five days; however the primary endpoint of the study was not met as it did not reach statistical significance (p = 0.052). Multiple secondary clinical endpoints measuring improvements in lung function following duvelisib administration were achieved with statistical significance and were associated with changes in key cytokines and chemokines involved in the asthmatic response. Taken together, these data demonstrate early proof-of-activity in this allergen challenge study.

Ora, nella PR originale di Infinity, come la potete trovare sul loro sito, la parte nella quale si dice che l’endpoint primario non è stato raggiunto si trova all’ottava riga. L’ammissione è, come spesso capita in questi casi, addolcita da una profusione di endpoint secondari incoraggianti e dosaggi particolarmente promettenti, ma in questo caso va detto che ci sono alcune considerazioni meritevoli di essere fatte. In primo luogo, stante il basso numero di soggetti inclusi nello studio e la peculiarità del disegno, il fatto che il p value sia 0,052 non è disprezzabile. Mancano alcuni dettagli, ma in linea di massima si può dire che lo studio non è riuscito per un nonnulla e che il trend non è disprezzabile, anzi, indurrebbe a pensare che la via sia perseguibile, magari non con IPI-145 però.

Come si può notare dall’immagine qui sopra la fase 2 ha impiegato ben 3 dosaggi, di cui uno solo chiaramente utile, cioè quello a 25mg, che poi è lo stesso usato negli studi in ambito ematologico attualmente in corso. A questo dosaggio si è assistito ad un miglioramento statisticamente significativo in diversi endpoint secondari tra cui un miglioramento di FEV1 AUC (non ho trovato il riferimento all’arco temporale ma il p value è di 0,013). Il crossover dopo un periodo di washout può essere poi un fattore di confusione dello studio, che aggiunto al campione ristretto di soggetti testati al dosaggio maggiore ha reso difficile centrare l’obiettivo.

In poche parole, studio fallito, ma con diversi asterischi. A questo punto Infinity avrebbe la possibilità di far entrare in campo il follow on di IPI-145, IPI-443. IPI-443 appartiene alla stessa classe di composti, è cioè un PI3k inibitore, ma ha una più spiccata affinità verso l’isoforma gamma rispetto ad IPI-145. Poco probabile che Infinity voglia spingere verso un dosaggio maggiore IPI-145, nonostante non sembrino emergere eventi avversi di particolare entità nella fase 2, ma il fatto di aver determinato questo dosaggio anche per gli studi registrativi in altre indicazioni ed il fatto che la prova di concetto nel trattamento dell’asma sia stata condotta solo su 18 soggetti suggeriscono prudenza a riguardo.

Do per scontato che una decisione sul futuro del farmaco nell’ambito delle malattie infiammatorie ed autoimmuni verrà preso dopo aver conosciuto l’esito dello studio ASPIRA, laddove IPI-145 viene testato su soggetti con artrite reumatoide (RA). I dati sono attesi per fine anno (anche se ho più di qualche dubbio sul fatto che la data venga rispettata), quindi ci si avvicina allo snodo.

Lo studio sull’asma non può essere utilizzato per fare previsioni su quello che sarà l’esito di ASPIRA anche se va notato il fatto che i dosaggi impiegati saranno differenti, con 4 coorti di soggetti randomizzati secondo questo schema:

In base a quanto anticipato da Infinity il dosaggio maggiore dovrebbe essere 5mg di IPI-145 somministrato due volte (mattino e sera) per 12 settimane. Due considerazioni spicce: in prima battuta, essendo metà ottobre e lo studio risulta ancora aperto all’arruolamento, dubito che per fine anno sarà possibile avere i dati dello studio, che comunque è in doppio cieco. Seconda considerazione, in questo caso ci troviamo ad avere a che fare con una somministrazione prolungata ad un dosaggio inferiore a quello massimo usato in altri studi.

L’endpoint primario si ASPIRA è il punteggio ACR20 ma, come nel caso dell’asma, ci sono anche diversi endpoint secondari che potrebbero tornare utili per capire quanto sia interessante la strada da percorrere e se sian il caso o meno di far entrare in gioco IPI-443. La fase 2 sull’asma era una prova di concetto fatta su pazienti non cronici, soggetti con manifestazione allergica moderata che aveva senso per capire il possibile comportamento del farmaco in indicazioni quali le malattie autoimmuni. Scommettere su ASPIRA è rischioso e la strategia più prudente, per chi volesse avvicinarsi alla compagnia, sarebbe quella di attendere i dati prima di decidere.

Il valore reale attualmente è si in IPI-145, ma in ambito ematologico. Tempo fa vi ho raccontato di come Infinity abbia, furbescamente, modificato l’accordo con Millennium riguardo i diritti del PI3k inibitore. Per chi non lo ricordi, vi riporto come avevo sintetizzato la notizia nel numero zero dell'”Irregolare di Wall Street”:

Infinity ha annunciato ad inizio mese di aver acquistato un’opzione per poter liquidare tutte le future royalties derivanti dalla commercializzazione di IPI-145 nei confronti di Millennium: The Takeda Oncology Company.

A fronte di un unico pagamento di 5 milioni di dollari Infinity guadagna un’opzione (esercitabile entro il 31 marzo 2015) per poter estinguere ogni futuro debito in termini di royalties relative alla vendita del farmaco per indicazioni oncologiche pagando 52,5 milioni di dollari.

Infinity, anche esercitando l’opzione, dovrà pagare royalties a Millennium sulle eventuali vendite legate ad indicazioni extra oncologiche, come ad esempio l’artrite reumatoide, in misura variabile fra il 7 e l’11% sulle vendite dei primi due candidati PI3k inibitori sviluppati dalla compagnia.

L’accordo non riguarda le milestones dovute a Millennium relativamente ai primi due PI3k inibitori, che attualmente ammontano a 220 milioni per quanto riguarda obiettivi legati allo sviluppo ed al processo registrativo, oltre a 230 milioni di dollari legati ad obiettivi di vendite.

Ora, caso vuole che dopo poco tempo (meno di un mese), Infinity abbia poi annunciato due interessanti novità:

Infinity Pharmaceuticals, Inc.(NASDAQ: INFI) and AbbVie Inc. (NYSE: ABBV) today announced that they have entered into a global collaboration to develop and commercialize duvelisib (IPI-145), Infinity’s oral inhibitor of phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-delta and PI3K-gamma, for the treatment of patients with cancer. Duvelisib has shown clinical activity across a broad range of blood cancers, including indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Infinity is conducting registration-focused trials evaluating the safety and efficacy of duvelisib, including DYNAMO^TM, a Phase 2 study in patients with iNHL, and DUO^TM, a Phase 3 study in patients with CLL.

Under the terms of the agreement, Infinity will receive an upfront payment of $275 million and is eligible to receive up to$530 million in additional payments for the achievement of development, regulatory and commercial milestones, including up to $405 million for the achievement of milestones through the first commercial sale of duvelisib. In the U.S., the companies will jointly commercialize duvelisib and will share equally in any potential profits. Outside the U.S., AbbViewill be responsible for the conduct and funding of commercialization of duvelisib, and Infinity is eligible to receive tiered double-digit royalties on net product sales.

 

Il pagamento anticipato derivante dall’accordo con AbbVie permette alla compagnia di regolare i conti con Millennium e le milestones che andranno a ricevere potrebbero non finire tutte nelle casse della sussidiaria di Takeda, ma coprirebbero anche l’eventuale sviluppo dei farmaci in ambiti diversi dall’oncologia. In questo caso però va messo in conto il fatto che a Millennium verrebbero comunque corrisposte delle royalties, ma in percentuali accettabili e che se Infinity dovesse scegliere IPI-443 non sarebbe vincolata dall’accordo con AbbVie, ma potrebbe trovare anche un secondo partner o, meglio ancora, rimanere con AbbVie (costola di Abbott, proprietaria del blockbuster Humira) ma con un secondo contratto di proporzioni simili.

Questo scenario sarebbe decisamente sensato qualora i dati di ASPIRA fossero incoraggianti ed influirebbe in modo sostanziale sul valore della compagnia.

Altra novità annunciata il mese scorso:

Infinity Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: INFI) today announced that it has entered into a master clinical supply agreement with Roche under which Roche will supply Gazyva^TM (obinutuzumab) to Infinity for use in planned clinical studies to evaluate the combination of Gazyva and duvelisib (IPI-145), Infinity’s oral inhibitor of phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-delta and PI3K-gamma, in patients with hematologic malignancies, or blood cancers. The companies have also entered into a material transfer agreement under which Infinity is supplying Roche with duvelisib for use in Roche’s preclinical and translational research to evaluate the combination of duvelisib and Gazyva.

Da questo punto di vista ci sono pochi dubbi, abbinare duvelisib (IPI-145) ad un anti-CD20 è estremamente logico, anzi la logica avrebbe voluto che proprio Roche divenisse partner di Infinity. La scelta di AbbVie risulta alquanto interessante, dato che il nuovo partner ha già un promettente farmaco al quale IPI-145 è stato spesso accostato anche da me, ABT-199.

Il profilo di sicurezza dei due farmaci li rende compatibili e la combo che ne deriverebbe potrebbe diventare il nuovo standard of care in diverse indicazioni i cui mercati sono di dimensioni impressionanti. In base all’accordo stipulato con AbbVie, oltre alle milestones Infinity  ha diritto a diritto alla spartizione dei profitti in USA e royalties che si aggirano in una forbice fra il 23 ed il 30%, percentuali alle quali al limite sarebbe da defalcare quanto dovuto ai precedenti partner. Se dovesse andar male quella combo, l’accordo con Roche fornisce un interessante paracadute ad Infinity. Paracadute che fa il paio con quello che già ha in casa: IPI-443.