Quello che è capitato ad Exelixis (EXEL) in questi giorni ha un’origine bizzarra e motivazioni che ancora sono poco comprese ai più. Vediamo di fare un breve riassunto della vicenda. Exelixis ha annunciato che l’analisi ad interim dello studio COMET-1 è stata effettuata e l’esito è stato che lo studio continui fino a naturale scadenza. Fin qui, sembrerebbe tutto normale, ma un semplice sguardo alla quotazione del titolo negli ultimi giorni fa capire che di normale non c’è stato nulla.

L’analisi ad interim pianificata al raggiungimento di 387 eventi poteva avere 2 sole possibili conclusioni in base all’efficacia di Cabozantinib: o stabilire che si continuasse come pianificato lo studio o concluderlo anticipatamente. La seconda ipotesi ha motivazioni etiche e si basa sul fatto che sarebbe crudele ed illogico continuare a somministrare ai pazienti ancora nel trial prednisone (il farmaco di controllo) quando con Cabozantinib l’aspettativa di vita sarebbe maggiore. Si è verificata la prima ipotesi ed il titolo è crollato.

E’ crollato per due motivi. Il primo e più evidente è che molti pare si aspettassero una conclusione anticipata dello studio. Il secondo è che il disegno di COMET-1 non prevedeva un’analisi di futilità, ossia un controllo per vedere se Cometriq/Cabozantinib sia talmente poco efficace da risultare poco etico fare il contrario di quanto detto prima, ossia somministrare il farmaco di Exelixis al posto del controllo. L’idea è semplice, sappiamo che Cabo non è sufficientemente efficace da consentire uno stop dello studio anticipato ma non sappiamo se è così inutile da meritare di essere estromesso dalla sperimentazione. Non conosciamo quanto male possa fare Cabo, conosciamo il limite della sua efficacia. Tradotto in immagini:

A mettere il carico sulla vicenda c’è poi la considerazione che 3 dei più agguerriti rivali di Cometriq/Caboantinib nel mercato del carcinoma prostatico hanno tagliato il traguardo della conclusione anticipata dello studio per efficacia: Xofigo, Xtandi e Zytiga.

Ora, questo può sembrare un buon motivo per vendere, a patto di ignorare alcuni aspetti che invece meritano una riflessione. Tanto per cominciare, le possibilità che lo studio venisse stoppato per efficacia erano decisamente basse. Per dirla tutta, le possibilità che lo studio nella sua interezza (quindi anche dopo l’analisi finale) non sono certo elevate. La mi a personale stima, che ho esposto in più di un’occasione si riassume in questa immagine:

Ora, l’immagine è chiara, per me le possibilità di riuscita dei due COMET (anche se l’importanza del 2 è relativa, va contato anche quello) si attesta al 30% circa. Per il momento, tralasciamo gli aspetti che riguardano le altre fasi 3 e Cobimetinib che vedete riportati qui sopra, ci tornerò dopo.

I motivi che mi rendono prudente circa l’esito dello studio (che ritengo sotto-potenziato in base ai dati della fase 2 ed a quanto ipotizzato per il controllo in termini di sopravvivenza) sono gli stessi per cui mi pareva evidente che l’analisi ad interim sarebbe finita come è finita. Evidentemente c’è un plotone di ottimisti che la pensava diversamente. Si sbagliavano. Sono stati gli inguaribili ottimisti a portare Exelixis sulla soglia degli 8 dollari, valore che ha spinto l’ingorda compagnia ad emettere nuove azioni a prezzo di mercato, sfiorando l’impresa di centrare la famigerata regola #2 di CK? Evidentemente la risposta è si.

Ma il fatto che lo studio continui significa che Cometriq è inferiore alla concorrenza? Questo è tutto un altro discorso. Comparare Cometriq a Zytiga e Xtandi ha poco senso, difficile anche fare un paragone con Xofigo ma, se non altro, in questo caso c’è più somiglianza fra i farmaci. Ho riassunto alcune caratteristiche salienti delle fasi 3 in questione:

Sia Zytiga che Xtandi hanno superato la prova ma in presenza di un notevole numero di eventi richiesti per l’analisi ad interim, il che significa che erano più alte le possibilità di mostrare un vantaggio che fosse statisticamente significativo. Xofigo invece ha passato il test con un numero inferiore di eventi rsapetto a COMET-1. Anche qui però c’è da fare una precisazione.

Sia Xofigo (che ai tempi della fase 3 ALSYMPCA era ancora conosciuto come alpharadin) che Cometriq hanno puntato sull’arruolamento di paziento con carcinoma prostatico e metastasi alle ossa, confidando nel fatto che trattare le metastasi potesse tradursi in un beneficio in termini di sopravvivenza. Xofigo ha vinto la scommessa all’analisi ad interim su 314 pazienti (la soglia era posta decisamente in basso, ad un p value di 0,003), Cometriq non ha ottenuto lo stesso risultato.

Se però guardiamo al tipo di popolazione inclusa nello studio, ci accorgeremo che esistono delle differenze piuttosto interessanti. Tanto per iniziare COMET-1 arruola pazienti molto più trattati rispetto ad ALSYMPCA, sia come numero di linee che come tipologia di trattamenti precedenti. A differenza di quanto fatto da Exelixis, Bayer ed Algeta no hanno incluso pazienti con almeno un precedente trattamento di docetaxel. Poco più della metà dei pazienti aveva ricevuto il farmaco precedentemente, in COMET è necessario che i pazienti abbiano ricevuto docetaxel (dose cumulativa minima di  225 mg/m2) assieme a Zytiga o Xtandi. Come questo possa influire sull’esito dello studio è presto detto, se osserviamo il beneficio di Xofigo attraverso i vari sottogruppi:

La differenza in termini di hazard ratio fra pazienti che hanno ricevuto precedentemente a Xofigo docetaxel è evidente ed evidenzia quanto il compito di Exelixis sia più arduo. Se ALSYMPCA avesse arruolato solo pazienti con precedenti somministrazioni di docetaxel all’analisi ad interim non sarebbe stato arrestato per efficacia.

Fatte queste dovute precisazioni, mi pare evidente che da una parte il risultato fosse prevedibile e dall’altra emerge la difficoltà della sfida che Exelixis ha deciso di affrontare. Nella seconda parte di questo articolo farò una stima del valore della compagnia sia per quanto riguarda Cabo/Cometriq, sia per quanto riguarda il sottovalutato e poco discusso Cobimetinib, farmaco che invece ha un potenziale elevatissimo. E non è l’unico nella pipeline di Exelixis.