La prima parte dell’articolo conteneva un quiz ed i motivi per i quali credo che la fase 2 condotta da Molmed riguardo NGR-hTNF nel trattamento del mesotelioma possa aver generato generato dati troppo ottimistici. Vi avevo anticipato il fatto che la seconda parte, quella che state leggendo, sarebbe andata in stampa appena Molmed avesse risposto ad alcuni quesiti che avevo posto loro. Devo dire che l’incaricato è stato molto cortese e nel breve scambio epistolare ha dimostrato di essere assolutamente predisposto e paziente nei miei confronti, ma il risultato è che le informazioni non le ho ottenute. Il succo del discorso è che per ottenerle occorre stipulare un contratto di non divulgazione o, per citare le parole esatte le informazioni “non possono essere rilasciate al di fuori di specifici accordi di confidenzialità“. Mi pare ovvio che il mio scopo sia proprio il contrario, ossia rendere queste informazioni pubbliche in modo che l’azionariato ne prenda coscienza e, quando parlo di azionariato, mi riferisco ai piccoli, non alle banche, ai fondi o ai colletti inamidati nelle loro torri d’avorio.

Cosa ho chiesto a Molmed di così pericoloso da dover essere tenuto nascosto? Semplici dettagli riguardo la fase 3 per la quale i dati sono previsti a breve: numero di eventi necessario per dar luogo al’analisi finale e stime fatte riguardo la sopravvivenza nei due bracci di trattamento. Vi pare eccessivo? A me sembra una cosa normalissima.

Passo indietro, su questo fatto torno dopo.

Nella prima parte dell’articolo ho illustrato come si sia passati dalla fase 2 alla realizzazione della fase 3 chiamata NGR 015 ed ho espresso quelli che sono i motivi per i quali ritengo che Molmed abbia sopravvalutato l’efficacia del farmaco NGR-hTNF. In buona sostanza il nocciolo della questione è che nella fase 2 (NGR 010) sono stati inclusi pazienti con fattori prognostici tali da rendere le risposte ottenute poco credibili, da qui la mia convinzione che lo studio registrativo non centrerà l’endpoint primario. In conclusione all’articolo poi ho postato un’immagine relativa allo studio VANTAGE 014, preso da Molmed come confronto per evidenziare i risultati spettacolari ottenuti in fase 2. Vi avevo chiesto se riuscivate a trovare qualcosa di strano in quell’immagine (che ripropongo qui sotto) che potesse contribuire a non essere ottimisti riguardo il buon esito della fase 3 della biotech italiana. Nessuno ha risposto correttamente, anche se due persone ci sono andate vicino.

 

 

 

Ok, prima di occuparci dell’immagine misteriosa, un minimo di background. Anche io paragono il fallito VANTAGE 014 condotto da Merck & Co con gli studi portati avanti da Molmed, ma confronto mele con mele, ossia la fase con la fase 3, la fase 2 con la fase 2 (anche se per Merck si è trattato di una fase 1). Mi spiego meglio. La mia tesi è che sia Molmed che Merck abbiano imbastito uno studio registrativo sulla base di dati ottenuti su un numero ridotto di pazienti poco significativi: Merck ha pagato dazio in fase 3, Molmed ancora non ha i dati in mano.

Torniamo all’immagine. Nel grafico vedete le curve relative alla sopravvivenza dei pazienti arruolati in VANTAGE 014, studio condotto su soggetti affetti da mesotelioma pleurico (MPM) in seconda linea. Lo stesso tipo di studio condotto da Molmed del quale attendiamo i dati, su per giù. VANTAGE 014 ha arruolato 660 pazienti che sono stati randomizzati (1:1) a ricevere vorinostat o placebo per dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza globale nel braccio attivo. Lo studio aveva una potenza dell’80% nel dimostrare una riduzione del rischio di morte del 25%, con un alfa del 4%. VANTAGE 014 aveva come obiettivo un hazard ratio (HR) di 0,83 e necessitava di 550 eventi per dar luogo all’analisi finale, oggi sappiamo che lo studio non ha centrato l’obiettivo, ma il fallimento non è lampante come si potrebbe immaginare. Questa è la risposta al quiz: Merck è andata vicinissima al raggiungimento dell’obiettivo, ma poi qualcosa è andato storto.

Guardate le due curve delle sopravvivenze. La rossa è quella di vorinostat, la blu è quella del placebo. Sappiamo che la mOS è stata superiore per il farmaco di Merck rispetto al controllo, ma l’hazard ratio è stato di 0,98 (contro il previsto 0,82 e vi ricordo che in queste misurazioni, più il numero è basso e meglio è) ma se osserviamo attentamente il percorso della linea rossa ci accorgeremo che ad un certo punto, con il passare del tempo, la linea blu ha cominciato ad essere migliore della rossa. Ad un certo punto il placebo ha iniziato a fare meglio di vorinostat. E non di poco, prima della terza analisi ad interim l’HR era di 0,86, quindi in linea con l’obiettivo primario dello studio, dopo quel punto però l’HR è passato ad essere di 1,32. Più passava il tempo e più lo studio procedeva a favore del placebo e quando il braccio del placebo ottiene risultati che vanno oltre le aspettative dello sponsor, ossia di chi conduce lo studio, l’esito finale della sperimentazione è in genere nefasto.

Che valore ha considerato Molmed nel disegnare il suo studio? Grazie alla segretezza della compagnia non lo possiamo sapere, così come siamo all’oscuro del numero di eventi necessario per dare il via all’analisi finale. Questi due elementi sono fondamentali per comprendere  quante siano le possibilità dello studio, ma posso fare delle previsioni sulla base dei dati che già conosciamo.

Tanto per cominciare sappiamo che Molmed ha disegnato la fase 3 con lo scopo di dimostrare un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS esprimibile attraverso un HR di 0,72. Il motivo di tanto ottimismo è legato unicamente ai dati della fase 2? Io credo che ci fosse anche la volontà di posizionarsi meglio in una eventuale ipotesi nella quale VANTAGE 014 avesse fornito dati positivi, da qui la necessità di spostare l’asticella un po’ più in alto. VANTAGE 014 è iniziato nel 2008 e si è concluso nel 2011 con i dati negativi di cui abbiamo parlate, NGR 015 è iniziato nel 2010 (quindi in pieno stato di arruolamento della fase 3 di Merck) e si concluderà a fine 2013 o inizio 2014. La durata complessiva dei due studi si attesta fra i 1200 di Merck ed i 1400 giorni di Molmed, calcolati in modo approssimativo dall’apertura alla comunicazione dei dati. Merck ha arruolato più velocemente, in parte grazie al numero decisamente maggiore di centri: più di un paziente ogni 2 giorni contro il paziente ogni 3 giorni e rotti di Molmed. Questo può significare che c’è poco interesse attorno al farmaco per questa indicazione? No, ma c’è qualcos’altro che può far sorgere il sospetto.

NGR-hTNF è impiegato in un altro studio nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno, lo studio NGR 019. In questo caso la proteina ricombinante è somministrata in terapia di mantenimento, ossia su 100 soggetti che in prima linea hanno ottenuto un qualche tipo di risposta con lo scopo di ritardare la ricomparsa o il riacutizzarsi della malattia. Lo studio è iniziato nel 2011, quindi nella fase finale di VANTAGE 014, praticamente dopo che i dati della fase 3 di Merck ne hanno decretato il fallimento. Nella presentazione della compagnia del novembre 2012, quindi ad un anno dall’inizio dell’arruolamento, i pazienti facenti parte dello studio erano 22 ed i dati finali si attendevano per il terzo trimestre del 2013. Nel giugno di quest’anno, alla Jefferies Global Healthcare Conference, i pazienti erano 31, diventati poi 43 lo scorso novembre, con dati attesi genericamente per il 2014. Mi pare evidente che nel 2014 non ci saranno i dati di questo studio, visto che il target per completare l’arruolamento a questo ritmo dovrebbe attestarsi attorno al 2016. Per quale motivo così pochi pazienti vengono reclutati? Sono tempistiche normali?

Verastem (VSTM) dovrebbe impiegare circa 3 anni per completare lo studio COMMAND (Control of Mesothelioma with Maintenance Defactinib) nel quale defactinib verrà somministrato in alternativa al placebo su 372 pazienti in terapia di mantenimento. Tre anni per 372 pazienti significa un ritmo circa 6 volte superiore a quello di NGR 019, anche non considerando l’inizio stentato dello studio, ma unicamente i numeri degli ultimi che indicano un arruolamento di circa 20 pazienti ad ogni cambio di calendario. Anzi, considerando che COMMAND arruolerà anche in Europa, non è escluso che in futuro apra qualche centro anche in Italia, creando ancora più competizione nel raggiungimento del target dei 100 pazienti. 

	presentazione	05/11	11/12	06/13	11/13
	pazienti	0	22	31	43
NGR 019	dati previsti		3Q13	2H13	2014
	giorni		915
	pazienti/giorno		0,047

 

Il fatto che NGR 019 arruoli così lentamente mi fa pensare che ci sia poco interesse attorno al progetto anche da parte della comunità scientifica, il cui giudizio si basa su valutazioni effettuate sulla base degli studi eseguiti finora. Ma può questo incidere sulla fase 3 in corso? Ovviamente il collegamento è labile ed una eventuale freddezza degli operatori può al limite suffragare la mia convinzione generale riguardo il farmaco, ma nel caso specifico non può essere utilizzata per fare ipotesi su NGR 015. In sostanza, il dubbio è questo: se NGR-hTNF è così efficace, perché così pochi pazienti vengono trattati con il farmaco di Molmed in mantenimento?

Torniamo a NGR 015. Vi ho detto che ritengo la stima relativa all’efficacia del farmaco abbondantemente sopravvalutata e che credo che si sia fatto il contrario per quanto riguarda il comportamento presunto del placebo. Vi ho detto anche che Molmed non ha voluto rivelare alcuni dettagli dello studio registrativo che riguardano proprio questi aspetti, lasciandomi l’ingrato compito di fare previsioni basate sui dati in nostro possesso. Bene, iniziamo a parlare di numeri concreti, per quanto questo possa essere possibile. Come sono arrivato alla conclusione che NGR 015 fallirà? Ho fatto ipotesi, ho utilizzato un modello che possa simulare l’andamento dello studio.

Per prima cosa ho determinato  un valore credibile per quanto riguarda i valori di OS del braccio di controllo e tale cifra è 6,9 mesi. A questo numero arrivo principalmente partendo dalla costatazione dell’andamento dei valori di OS del braccio placebo di VANTAGE 014 con un piccolo aggiustamento relativo al fatto che lo studio di Merck arruolasse pazienti leggermente più pretrattati (circa il 23% aveva avuto 2 precedenti trattamenti).

Il secondo passo è stato più complesso, visto i limitatissimi dati a disposizione riguardo la fase 2. Ho utilizzato due filtri per arrivare ad un valore di OS che tenesse conto dei limiti della fase 2, limiti dovuti al fatto che alcuni fattori prognostici erano decisamente a favore di Molmed, elemento che ha generato un valore di sopravvivenza talmente elevato da indurre la compagnia ad andare subito in fase 3. I due elementi presi in considerazione sono stati il genere degli arruolati (ho riportato la percentuale di maschi a livelli paragonabili a quelli di VANTAGE 014) e la percentuale di pazienti con precedenti risposte alla prima linea di trattamento. Avrei voluto usare anche il punteggio ECOG e l’indice EORTC ma nel mio modello sarebbe stato impossibile rendere uniformi i vari punteggi, quindi mi limito a dire che il valore ottenuto è l’elemento più alto di un range di valori, nella realtà il dato che ho ricavato dovrebbe essere inferiore.

Prima di dirvi l’esito della mia simulazione, lasciatemi dire che tale modello è stato già impiegato in passato con successo, ma mai per studi relativi al trattamento del mesotelioma.

Fatte queste premesse, il dato che ricavo relativamente alla sopravvivenza mediana nei pazienti trattati con NGR-hTNF è di 8,6 mesi.

Presi questi due dati emergerebbe una differenza di 1,7 mesi (nella migliore delle ipotesi), beneficio che non penso abbia nessuna possibilità di essere significativo. Anche non sapendo quanti eventi siano necessari per dar luogo all’analisi finale l’arruolamento di 390 pazienti, pur ammettendo un tasso di drop out dallo studio minimo, è insufficiente per garantire un risultato statisticamente significativo. Molmed ha posto la barra dell’efficacia molto in alto, aiutandosi modellando lo studio in modo da includere un farmaco in combo con NGR-hTNF, il che spiegherebbe come mai si sia preso tale decisione dopo che in fase 2 il farmaco aveva ottenuto risultati strabilianti in mono-terapia.

Molmed per garantire un HR di 0,72 statisticamente significativo ha determinato un certo numero di eventi necessari ipotizzando determinati valori per la sopravvivenza del braccio attivo e del controllo. Ma a parità di potenza, se la differenza di OS fra i due bracci scende (come emergerebbe dall’impiego del modello da me utilizzato) è necessario un numero di eventi maggiore.

Tanto per capirci Merck aveva disegnato VANTAGE 014 con una potenza dell’80% di rilevare un beneficio del 25% in termini di sopravvivenza, ossia un HR di 0,83, ipotizzando valori di sopravvivenza per il braccio attivo ed il controllo di, rispettivamente, 8 e 6 mesi. I dati su cui mi sono basato io per determinare l’OS del controllo nella simulazione della fase 3 di Molmed si fondano su uno studio concluso quando NGR 015 era ancora in atto, quindi disegnato tempo prima. Molmed ha presumibilmente utilizzato un valore di 6 mesi per gettare le basi del proprio studio, visto che ai tempi di VANTAGE 014 era considerata come una una cifra ragionevole. NGR 015 ha la stessa potenza (80%) ma punta a dimostrare un vantaggio chiaramente superiore ai 2 mesi, altrimenti significherebbe aver sottostimato il dato possibile del placebo, quindi per ottenere un HR di 0,72 sarebbe necessario ottenere circa 8,4 mesi, numero assai vicino a quello che ho ricavato con il mio modello.

 

 Quanto della mia simulazione è coerente e perché la regola numero 6 di CK si applica  Molmed.

 

Tanto per cominciare, essendo una simulazione e trattandosi di un evento del quale nessuno può avere la minima certezza riguardo il risultato, si parla appunto di previsioni. Il modello che impiego è abbastanza coerente con quello che sappiamo della fase 2 e dei principali studi effettuati nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno in prima e seconda linea, ed è coerente nei limiti di quel poco che sapiamo dello studio NGR 010. Ad esempio, nel determinare la correzione dovuta all’incidenza del genere nel computo dell’OS mediana ho utilizzato un valore che è compreso in quello che è l’intervallo di confidenza rilevato dalla fase 2, il che lo rende plausibile.

Sia il genere che il tasso di risposta nella prima linea di trattamento sono fattori prognostici riconosciuti in ambito oncologico, tanto è vero che, ad esempio, l’appartenenza al genere maschile è uno dei fattori che determina il punteggio EORTC PS. Ebbene, nella fase 2 di Molmed il 78% degli arruolati aveva un punteggio classificabile come buono.

Altro elemento che rende il calcolo che ho fatto credibile è lo slittamento nel divulgare i dati che, nella prima stima della compagnia sarebbero dovuti già essere di dominio pubblico. Sapete che per la tristemente nota regola #6 di CerealKiller se uno studio ritarda il motivo è quasi sempre legato al fallimento dello studio. Anche in questo caso il risultato ottenuto impiegando il mio modello può spiegare lo slittamento nel verificarsi degli eventi necessari. Si potrebbe obbiettare che anche anche un risultato superiore alle attese del braccio con il controllo attivo potrebbe sortire lo stesso effetto. Chiaramente non si può escludere matematicamente la possibilità che questo accada, ma l’evento è poco probabile. Da una parte abbiamo un elevato numero di bias nella selezione dei pazienti della fase 2, dall’altra l’ipotesi che un impiego combinato ad un chemioterapico possa aver prodotto un valore decisamente superiore rispetto a quello ipotizzato, basato su una stima fatta sui dati dell’impiego in mono-terapia. Anche in questo caso, sfortunatamente, risulta difficile da credere vista la mancanza di studi simili effettuati da Molmed in passato. Abbiamo una testimonianza vagamente simile nella fase 2 condotta su pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule, studio randomizzato nel quale la terapia di combinazione non ha prodotto beneficio alcuno se non nel sottogruppo di pazienti ad istologia squamosa. In quel caso però lo studio non era in cieco e, sebbene il dato sui pazienti ad istologia squamosa meriti un discorso a parte, modificato in corso d’opera per includere pazienti con maggiori possibilità di trarre beneficio dal farmaco. La stessa cosa non si può dire della fase 3, anzi, semmai possiamo affermare che la mancanza di un biomarker o di un criterio di inclusione efficace siano da considerarsi altri elementi a sfavore nel giudicare le possibilità di riuscita dello studio. Il fattore combinazione poi potrebbe avere un altro limite insito nel disegno dello studio. NGR 015 stratifica i pazienti in base a 2 criteri, per quel che mi è dato sapere: idoneità alla chemioterapia e punteggio ECOG.  Piccolo inciso, non sto a farla lunga riguardo il secondo aspetto, ma tento una previsione anche qui: contrariamente a quanto sia logico aspettarsi mi aspetto un vantaggio nei pazienti con ECOG 1-2. Tornando a noi, l’altro criterio riguarda l’idoneità alla chemio. Prima di essere randomizzati i pazienti verranno sottoposti a controllo per determinare se potranno ricevere uno dei chemioterapici (a scelta fra doxorubicina, gemcitabina o vinorelbina) oppure se saranno destinati a ricevere le cure palliative. Quindi non solo lo studio non recluta pazienti in base alle caratteristiche di NGR-hTNF, ma l’unica discriminante viene fatta in base a criteri relativi agli altri agenti chemioterapici. Il farmaco di Molmed quindi non sarà abbinato ad un chemioterapico per forza, ma potrà esserlo anche alla terapia di supporto.

L’avere a disposizione semplici dati come quelli che ho chiesto alla compagnia, dati che la stessa custodisce gelosamente (a meno di non firmare contratti di non divulgazione), avrebbe reso un po’ più concreta la discussione, ma dal mio punto di vista l’opinione sulle possibilità di riuscita dello studio non cambia.

Conclusione.

 

Non penso sia il caso di ribadirlo, ma lo faccio ugualmente, se fossi matematicamente certo del fallimento di NGR 015 telefonerei personalmente a tutti gli azionisti dicendo loro di vendere. Non posso saperlo con certezza, ma alla luce di tutte le considerazioni fatte finora ritengo di avere ragione ad essere pessimista. Molti possessori di Molmed mi hanno scritto dopo il primo articolo dicendomi che avrebbero tirato dritto per la loro strada ed io dico che la decisione è la loro, quindi se credono sia meglio fare così, non posso certo dar loro torto. Ogni investimento va inquadrato nella logica più ampia del portafoglio di chi compra, è una questione personale.

Il momento nel quale Molmed rilascerà i dati della fase 3 è sempre più vicino. Chi ha deciso di rischiare e tenere il titolo, andando a vedere le carte di NGR-hTNF non deve fare altro che stare seduto ad attendere, ma chi volesse utilizzare uno scivolone per un eventuale ingresso ai fini di una posizione long, come dovrebbe comportarsi? Sfortunatamente senza poter dare uno sguardo ai dati finali e senza conoscere le implicazioni sul futuro del farmaco è difficile fare previsioni. Vi ho detto quali sono i criteri di stratificazione e solo l’idoneità alla chemio potrebbe avere un senso in ottica futura, nel caso si volesse insistere su tale indicazione. io immagino che a seguito di un fallimento della fase 3 le fasi 2 in corso sarebbero viste come un bonus, nel senso che un fallimento anche in quelle sarebbe già incorporato nel prezzo, ma questo discorso sarà affrontato nella parte 3 dell’articolo…

 

[divider scroll_text=”Torna su”]

UPDATE: Molmed espande lo studio NGR 019 alla Russia

 

Con perfetto tempismo, il gentile Massimo S. mi ha appena informato della notizia. Capita giusto a proposito e, per quanto possa sembrare assurdo, conferma anche questa la mia tesi. Vediamola:

MolMed S.p.A. (MLM.MI) annuncia l’arruolamento del primo paziente in Russia
nello studio clinico randomizzato di Fase II (NGR019) sul farmaco sperimentale NGR-hTNF per il trattamento
di mantenimento del mesotelioma pleurico in prima linea, una malattia con prognosi sfavorevole collegata
all’esposizione prolungata alle fibre di amianto e con incidenza globale in aumento.

Molmed deve aprire l’arruolamento alla Russia, paese nel quale (al pari dell’India, giusto per fare un altro nome) gli studi vengono condotti in modo molto meno rigoroso che nell’Europa dell’Ovest per una serie di motivazioni economiche, tecniche e logistiche. Il punto è semplice, riuscire ad arrivare al traguardo dei 100 pazienti. Massimo chiedeva il motivo per il quale un’azienda con dati in arrivo aprisse nuovi trial (investendo denaro) senza essere certa di avere in mano carte vincenti, ventilando l’ipotesi che Molmed abbia già i dati in mano e che questi siano positivi, se ben intendo. La risposta (se non ho travisato la domanda) è semplice, Molmed non ha aperto nulla. Cento pazienti erano previsti e 100 saranno, cambia solo il fatto che anziché arruolarli tutti in Italia andranno a cercarli anche in Russia. La domanda che faccio io è la seguente: se l’azienda avesse in mano dati positivi, anziché limitare lo studio a 100 pazienti non avrebbe fatto meglio ad arruolarne 50 in più in Russia ed a trasformare lo studio in registrativo? Perché in quel caso a Molmed non servirebbe nemmeno un’autorizzazione la commercio per la prima linea, ma un’autorizzazione per la seconda e l’uso off-label per i pazienti naive ai trattamenti…

 

 

Se i dati saranno positivi (e mi riferisco alla fase 3) la richiesta di autorizzazione al commercio sarà pressoché immediata e potrebbe portare ad avere NGR-hTNF in vendita nel 2015. Se avessero espanso realmente lo studio (in termini di numero di pazienti) e se le tempistiche annunciate fossero veritiere nel 2015 avrebbero potuto avere dati sufficienti per poter far avanzare il farmaco in prima linea di trattamento. Invece scelgono di continuare con lo studio inalterato, ma andando a pescare pazienti in Russia.  Se avessero già in mano i dati e questi fossero positivi, perché mai non approfittarne?

In ultima analisi, questa notizia ha a che fare con i dati della fase 3? Assolutamente no, la decisione di espandere lo studio geograficamente ha bisogno di pianificazione, non si fa in una settimana. Era nell’aria da diverso tempo visto che la comunicazione riguarda l’arruolamento del primo paziente, non l’apertura del centro. Perché sono andati in Russia? Perché condurre lo studio li costa meno che in Italia, e Molmed non è che navighi nell’oro…