La scorsa edizione di ASCO, la ricorderò come quella di Selumetinib e di Nivolumab.  Sono state le cose che più mi hanno colpito. Questa edizione sarà piuttosto simile, per quel che riguarda me. Lo sarà per quanto riguarda l’immunoterapia, tema caldo anche a seguito della designazione a “Breakthrough Therapy” di lambrolizumab, anti-PD1 di casa Merck.

Selumetinib, MEK inibitore di Array (ARRY) potrebbe essere di nuovo protagonista ma in un’altra indicazione, così come nella stessa indicazione potrebbe essere protagonista un nuovo farmaco. Chiaro è che fra le due ipotesi, per l’azionista di Array è di gran lunga preferibile si verifichi la prima.

Il rilascio della maggior parte degli abstract di ASCO13 è per mercoledì, impossibile ovviamente esaminarli tutti, ma a me interessano quelli del portafoglio virtuale, in prima istanza. Per il resto, c’è più tempo che vita. Alcune delle compagnie delle quali sono azionista non avranno molto da dire. Penso ad Astex (ASTX), che ha già da tempo dichiarato di non avere aggiornamenti utili da fornire in merito ai programmi principali della sua pipeline. Mi riferisco a Geron (GERN), la cui permanenza nel portafoglio è agli sgoccioli. Aveo (AVEO), anche qui quasi nulla da dire.

Alcune compagnie saranno protagoniste, nel bene o nel male, in modo diretto. Per altre il destino sarà scritto da altri. Ma andiamo con ordine.

ASCO13: Array, Arqule, Ariad, tutto il KRAS e l’ALK di questo mondo.

Sapete che nella scorsa edizione di  ASCO per me selumetinib è stato il protagonista assoluto fra le small cap. I dati sul tumore al polmone con mutazione KRAS sono stati straordinari e meritevoli della conduzione dello studio registrativo che il partner AstraZeneca intende far cominciare fra qualche mese. Selumetinib ci riprova con i lungamente attesi dati sul melanoma. Non mi aspetto lo stesso tipo di successo, come ho già avuto modo di scrivere, ma sono mortalmente incuriosito.

A complicare le cose ci si metterà GSK con i possibili dati di trametinib proprio nell’indicazione nella quale selumetinib ha fatto fuoco e fiamme. Trametinib poi è in predicato di diventare il primo MEK inibitore ad essere approvato (nel trattamento del melanoma), garantendo in quel caso ed in presenza di ottimi dati nel tumore al polmone un  ragionevole impiego off-label.

Come vi ho detto parlando di MILO, la fase 3 in partenza sponsorizzata da Array che impiegherà MEK 162, sembra che selumetinib sia preso ad esempio come bacino di dati impiegabile anche nello sviluppo della sperimentazione del “gemello” in licenza a Novartis. Va da se che tutto quello che capiterà durante ASCO13 a selumetinib avrà riflesso anche su MEK 162.

GSK e Array non sono le sole a cimentarsi nella mutazione KRAS del tumore al polmone, fra le piccole c’è anche Arqule (ARQL) con Tivantinib, che però ad ASCO sarà presente per altre questioni: riportare gli esiti degli studi precedenti, quelli che hanno decretato il crollo del titolo, quelli nei quali tivantinib non è riuscito a dimostrare un vantaggio rispetto allo standard of care. L’importanza di questi dati risiede nella natura della fase 3 attualmente in corso, il primo studio registrativo condotto dalla compagnia impiegando un biomarker. METIV è la fase 3 di Arqule in soggetti con carcinoma epatocellulare ed alta espressione MET, il bersaglio del farmaco.

Sappiamo che le fasi 3 condotte finora sono fallite nel dimostrare un vantaggio nella popolazione ITT, cioè quelli con alta (hiMET) e bassa (loMET) espressione, ma non conosciamo nel dettaglio come il farmaco si comporti nei soggetti che verranno arruolati in METIV, se non per quanto emerso in fase 2. Avere una conferma di un vantaggio significativo in termini sopravvivenza nei pazienti hiMET coinvolti nello studio MARQUEE darebbe fiducia nell’esito della fase 3 sul carcinoma epatocellulare e potrebbe riaprire a sorpresa la sperimentazione nel tumore al polmone, anche se sulle tempistiche si dovrebbe aprire un capitolo a parte.

Altra mutazione, meno diffusa ma con già un esponente di spicco come Crizotinib a farla da padrone: l’ALK. ASCO13 vedrà Ariad presentare un’update dei dati già rilasciati in merito a AP 26113, l’ALK/EGFR inibitore che rappresenta per la compagnia il futuro, dopo che ponatinib è stato recentemente approvato. I primi dati sono decisamente incoraggianti, ma la concorrenza nel settore si sta facendo spietata. Oltre al farmaco di Ariad, ci sono almeno due avversari balzati di recente agli onori della cronaca: LDK 378 di Novartis e CH 542802 di Chugai.

LDK 378 è fresco di designazione dell’importantissima “Breakthrough Therapy” per il trattamento di pazienti con tumori al polmone metastatici ed ALK+ la cui malattia è progredita dopo l’impiego di Crizotinib. Chugai invece ha annunciato la pubblicazione sul Lancet dei dati relativi ad una fase 1/2 tuttora in corso che vede impiegato CH 542802 nella stessa indicazione, cioè tumore al polmone ALK+, ma naive a trattamenti con ALK inibitori. I primi dati sono estremamente interessanti:

Nella fase I 24 pazienti sono stati trattati con dosi scalari del farmaco da 20 a 300 mg. Durante questa fase non sono stati osservati eventi avversi gravi. La dose da 300 mg è stata raccomandata per la fase II. Qui, 43 dei 46 pazienti trattati ha ottenuto una risposta oggettiva (93,5%, 95% CI 82,1—98,6), due pazienti hanno ottenuto una risposta completa (4,3%, 0,5—14,8) e 41 una risposta parziale (89,1%, 76,4—96,4) [fonte Pharmastar]

ASCO13 segnerà l’inizio della sfida fra queste tre biotech e potrà iniziare a dirci in che posizione si dovrà inserire Ariad.

ASCO13: Curis & Genentech, intesa vincente, ma per chi?

L’inclusione di Curis (CRIC) nel portafoglio virtuale ha causato molta curiosità ed interesse. Ammetto di essere sempre stato attratto dalla compagnia, principalmente a causa della sua vocazione altamente innovativa. A dispetto di un management di dubbia qualità, hanno superato tutti nella corsa alla commercializzazione del primo Hh inibitore, Erivedge ed ora tentano il colpo con due prodotti piuttosto affascinanti. Lo IAP inibitore CUDC 427 ed il PI3k/HDAC inibitore CUDC 907.

CUDC 427 arriva direttamente da Genentech, sussidiaria del colosso Roche, già partner di Curis per Erivedge. Vi ho spesso parlato di come Roche abbia preso al cappio Curis al momento di formare una partnership per l’Hh inibitore, ora l’accordo di Curis non arriva dal vecchio continente, ma da Genentech ed ha il sapore della compensazione. Non so se mi spiego.

I dati che verranno presentati ad ASCO13 ci diranno quanto vale il programma di IAP inibitori sui quali all’inizio Gentech aveva riposto tante speranza. Visto che non credo ai buoni samaritani, immagino che i dati non saranno stellari, ma potrebbero essere comunque buoni. Curis poggia su due tronconi, uno è erivedge, l’altro è costituito dai progetti dei quali si fa interamente carico. Tutti e due i tronconi hanno bisogno di essere rimpolpati e se sappiamo che erivedge ha poco senso in moltissime applicazioni, il nuovo corso passa principalmente per lo IAP inibitore.

Astex, sulla riva del fiume…

Paradossalmente i dati di CUDC 427 potrebbero far comodo ad Astex che, pur avendo un bel distacco, sta portando avanti anch’essa la sperimentazione di simili composti. Astex ha da tempo informato di non aver aggiornamenti importanti per ASCO13 riguardo i programmi principali, potrebbe quindi essere altri i fattori ad influenzare il suo rendimento. Detto del programma di IAP inibitori, uno degli aspetti più interessanti della seconda generazione di Dacogen è l’attività di immunomodulatore. Se è vero come è vero che questo ASCO13 sarà quello degli immunoterapici come Nivolumab e lambrolizumab, come non pensare all’impiego di SGI 110 con uno di questi?

Visto che qualcuno me lo ha già chiesto, la risposta è: no, non mi sono dimenticato di TG Therapeutics…